截止到2020年4月11日，中国学者在Cell，Nature 及
Science 在线发表了16篇结构相关的研究成果，iNature系统盘点这些成果：【1】2020年4月10日，清华大学饶子和，娄智勇及上海科技大学王权共同通讯在Science 题为“Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus”的研究论文，该研究报告了SARS-Cov-2辅助因子nsp7和nsp8与全长nsp12的cryo-EM结构，分辨率为2.9埃。除了病毒聚合酶家族的聚合酶核心的保守结构和冠状病毒RdRp中特有的与Nido RdRp相关的核苷酸转移酶（NiRAN）域外，nsp12在其N末端还拥有一个新鉴定的β-发夹结构域。观察到病毒复制和转录的关键残基。该研究还提供了比较分析，以显示瑞德昔韦如何与该聚合酶结合。这种结构提供了对冠状病毒复制/转录机制的核心组成部分的见解，并为设计针对病毒RdRp的新型抗病毒治疗药物提供了思路。
【2】2020年1月15日，同济大学戈宝学及上海科技大学饶子和共同通讯在Nature 在线发表题为“Host-mediated ubiquitination of a mycobacterial protein suppresses immunity”的研究论文，该研究发现宿主E3泛素连接酶ANAPC2（后期促进复合物/环体的核心亚基）与分枝杆菌蛋白Rv0222相互作用，并促进赖氨酸11连接的泛素链对Rv0222的赖氨酸76的附着，从而抑制促炎细胞因子的表达。总而言之，
该研究发现确定了结核分枝杆菌用来抑制宿主免疫力的一种以前未被认识的机制，并提供了与开发针对结核分枝杆菌的有效免疫调节剂有关的见解（点击阅读）。【3】哺乳动物SWI / SNF家族的染色质重塑蛋白BAF和PBAF调节染色质的结构和转录，其突变与癌症有关。2020年1月30日，复旦大学徐彦辉团队在Science 在线发表题为“Structure of nucleosome-bound human BAF complex”的研究论文，该研究获得了3.7Å分辨率的核小体结合的人BAF的冷冻EM结构，揭示了核小体被碱基和ATPase模块夹在中间，后者被肌动相关蛋白（ARP）模块桥接。该研究为人类BAF复合物的亚基组织和核小体识别提供了结构上的见识。
【4】选择性靶向CB2的药物有望治疗神经退行性疾病，炎症和疼痛，同时避免CB1介导的精神副作用。对CB2激活和信号转导的机制了解甚少，但对药物设计至关重要。2020年1月30日，中科院上海药物所徐华强等在Cell 在线发表题为“Cryo-EM Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2-Gi Signaling Complex”的研究论文，该研究报告了绑定到激动剂WIN 55,212-2的人类CB2-Gi信号复合物的冷冻EM结构。3D结构揭示了WIN 55,212-2的结合模式和用于将CB2激动剂与拮抗剂区分开的结构决定簇。具有计算对接结果的进一步结构分析
揭示了CB2和CB1之间在受体激活，配体识别和Gi耦合方面的差异。这些发现有望促进针对大麻素系统的药物的发现。【5】2020年1月30日，上海科技大学刘志杰及华甜共同通讯在Cell 在线发表题为“Activation and Signaling Mechanism Revealed by Cannabinoid Receptor-Gi Complex Structures”的研究论文，该研究揭开了大麻素受体CB1和CB2分别处于拮抗状态、中间态及激活态的神秘面纱，对大麻素系统的认知又迈出了坚实的一大步。同时，该研究还揭示了CB2受体获得高选择性配体的分子机制，为针对CB2的免疫类新药设计提供了更加精确的分子模型和理论基础。
【6】2020年2月6日，北京大学肖俊宇团队在Science 发表题为“Structural insights into immunoglobulin M”的研究论文，该研究报道了与J链和pIgR胞外域复合的人IgM Fc区的冷冻电子显微镜结构。IgM-Fc五聚体不对称形成，类似于带有缺失三角形的六边形。IgM-Fc的尾巴包装成淀粉样结构以稳定五聚体。J链封住尾翼组件，并桥接IgM-Fc与pIgR之间的相互作用，该相互作用经历了较大的构象变化，从而与IgM–J复合物接合。 这些结果为IgM的功能提供了结构基础（点击阅读）。
【7】2020年2月19日，上海科技大学徐菲，上海交通大学雷鸣和武健共同通讯在Nature 在线发表题为“Structural basis of ligand recognition and self-activation of orphan GPR52”的研究论文，该研究介绍了人类GPR52在无配体和Gs耦合状态下的高分辨率结构。结构表明，细胞外环2占据了正构结合袋，并作为内置的激动剂起作用，赋予GPR523高水平的基础活性。当在没有外部激动剂的情况下将Gs偶联至GPR52时，将达到完全激活状态。该受体还具有配体结合的侧袋。对GPR52的结构和功能的这些见解可以增进我们对其他自激活GPCR的理解，能够鉴定内源和工具配体，并指导靶向GPR52的药物发现工作（点击阅读）。
【8】2020年2月19日，清华大学隋森芳院士团队在Nature 在线发表题为“Structural basis of energy transfer in Porphyridium purpureum phycobilisome”的研究论文，该研究报道了来自Porphyridium purpureum的14.7MDa藻胆体的半电子体形状的冷冻电子显微镜结构。该模型揭示了接头蛋白如何影响发色团的微环境，并表明接头蛋白的芳香氨基酸与发色团的相互作用可能是微调发色团能量状态的转移以确保有效单向的关键因素（点击阅读）。
【9】2020年2月27日，NIBS的邵峰及中国科学院生物物理研究所丁璟珒共同通讯在Cell 在线发表题为“Structural Mechanism for GSDMD Targeting by Autoprocessed Caspases in Pyroptosis”的研究论文，该研究显示了产生p10产物的特定于位点的caspase-4 / 11自动加工，对于裂解GSDMD和诱导焦亡是必需的和足够的。总而言之，该研究揭示了胱天蛋白酶的前所未有的底物靶向机制。疏水界面为开发对焦磷酸半胱氨酸蛋白酶特异性的抑制剂提供了额外的空间（点击阅读）。
【10】2020年3月4日，西湖大学周强团队在Science在线发表题为“Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2”的研究论文，该研究利用冷冻电镜技术成功解析了此次新冠病毒的受体——ACE2的全长结构，这是世界上首次解析出ACE2的全长结构（点击阅读）。
【11】2020年3月18日，中国科学院微生物研究所高福及施一共同通讯在Nature 在线发表题为“Structural insight into arenavirus replication machinery”的研究论文，该研究报告Lassa乳腺病毒（LASV）和Machupo乳腺病毒（MACV）天然状态和启动子绑定形式的聚合酶的近原子分辨率结构。这些结构显示出与流感病毒和布尼亚病毒聚合酶相似的总体结构，但具有独特的局部特征，包括调节聚合酶活性的砂粒病毒特异性插入域。 值得注意的是，在不需要通过5'-病毒RNA进行变构激活的情况下，固有地开启了砂粒病毒聚合酶的有序活性位点，这对于流感病毒和布尼亚病毒聚合酶都是必需的。而且，二聚化可以促进聚合酶活性。这些发现提高了我们对砂粒病毒复制机制的理解，并为开发抗病毒疗法提供了重要的基础。总而言之，该研究提出了由砂粒病毒聚合酶RNA合成的机制的见解。这些发现将有助于更好地理解RNA病毒复制，并为抗病毒药物设计指明新的候选靶标（点击阅读）。
【12】2020年3月20日，中科院上海药物所吴蓓丽，赵强，中科院生物物理所孙飞及复旦大学Denise Wootten共同通讯在Science 在线发表题为“Structural basis of Gs and Gi recognition by the human glucagon receptor”的研究论文，该研究使用冷冻电子显微镜，确定了与胰高血糖素结合的人胰高血糖素受体（GCGR）的结构以及不同类别的异源三聚体G蛋白，Gs或Gi1。这两个结构采用类似的开放式结合腔来容纳Gs和Gi1。GCGR的Gs结合选择性由较大的相互作用界面解释，但与Gs结合相比，特定的相互作用对Gi的影响更大，发现受体细胞内环的构象差异是关键的选择性决定因素。
这些结构与药理学数据相结合，为GCGR激活，多效性偶联和G蛋白特异性提供了重要见识（点击阅读）。【13】2020年3月25日，中国科学院微生物研究所严景华及齐建勋共同通讯在Cell 在线发表题为“Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2”的研究论文，该研究利用免疫染色和流式细胞仪检测，确定S1 CTD（SARS-CoV-2-CTD）为SARS-CoV-2中与hACE2受体相互作用的关键区域。随后解决了与hACE2结合的SARS-CoV-2-CTD的2.5Å晶体结构，该结构揭示了总体上与SARS-CoV RBD（SARS-RBD）相似的受体结合模式。这些数据阐明了病毒的进入和致病机理，并有望激发针对这种新兴病原体的新型靶向治疗（点击阅读）。
【14】2020年3月30日，清华大学王新泉及张林琦共同通讯在Nature 在线发表题为“Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor”的研究论文，该研究解析了新冠病毒刺突蛋白受体结合结构域与人受体蛋白ACE2复合物2.45埃的高分辨率晶体结构，准确定位了新冠病毒RBD和受体ACE2的相互作用位点，揭示了受体ACE2特异性介导新冠病毒细胞侵染的结构基础，为治疗性抗体药物开发以及疫苗的设计奠定了坚实的基础（点击阅读）。
【15】2020年4月4日，香港大学Chris K. P. Mok及克里普斯研究所Ian A. Wilson共同通讯在Science 在线发表题为“A highly conserved cryptic epitope in the receptor-binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV”的研究论文，该研究确定了CR3022的晶体结构（分辨率为3.1Å），该抗体是先前从恢复期的SARS患者中分离出的中和抗体，与SARS-CoV-2刺突蛋白（S）的受体结合结构域（RBD）形成复合结构。CR3022靶向位于受体结合位点远端的高度保守的表位，可实现SARS-CoV-2和SARS-CoV之间的交叉反应结合。结构建模进一步证明，只有当三聚体S蛋白上的至少两个RBD呈“ up”构型并稍微旋转时，CR3022才能进入结合表位。总的来说，这项研究提供了对SARS-CoV-2抗体识别的分子见解（点击阅读）。
【16】2020年4月9日，上海科技大学饶子和，杨海涛及中科院上海药物所蒋华良共同通讯在Nature 在线发表题为“Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors”的研究论文，该研究解析了新型冠状病毒关键药物靶点——主蛋白酶（Mpro）的高分辨率三维空间结构，并综合利用三种不同的药物发现策略，找到针对新冠病毒的潜在药物。到现在为止，众多期刊开通了绿色通道，对于相关的文章加速审稿。截止到2020年4月4日，
Cell ，Nature及Science 共接收了10篇SARS-CoV-2刺突（S）蛋白及相关复合物的结构文章（点击阅读）。
2019年12月，在中国湖北省武汉市确认了一群原因不明的肺炎患者感染了一种新型冠状病毒，即2019-nCoV，这是以前在人类或动物中未发现的。流行病学证据提示大多数这些患者去过武汉当地的海鲜市场，并且从这些患者中获得的病毒的基因序列与蝙蝠中鉴定的高度相似。由于相似，该病毒随后被重命名为SARS-Cov-2，它是Sarbecovirus亚种（Beta-CoV谱系B）的成员。一些研究人员发现SARS-Cov-2对人类呼吸道受体具有很强的亲和力，这暗示了对全球公共健康的潜在威胁。
nsp12-nsp7-nsp8复合体的结构
由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的，到2020年1月，怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。自2020年1月以来，covid- 19种病毒已经升级，该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。截至2020年3月15日，中国报告了80844例确诊的COVID-19和3199例死亡人数。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。
冠状病毒采用多亚基复制/转录机制，由一组作为ORF1a和ORF1ab病毒多蛋白裂解产物产生的非结构蛋白（nsp）组装，以促进病毒的复制和转录。 RNA依赖性RNA聚合酶（nsp12）是关键成分，可催化病毒RNA的合成，可能在nsp7和nsp8作为辅助因子的协助下在SARS-Cov-2的复制和转录周期中发挥核心作用。因此，nsp12是核苷酸类似物抗病毒抑制剂的主要靶标 ，例如remdesivir具有治疗SARS-Cov-2感染的潜力。
由于nsp12的关键功能，对其辅助因子nsp7和nsp8复杂的结构表征提供了原子级信息，可为抗病毒药物的合理设计和开发提供信息。
瑞德昔韦在SARS-Cov-2 nsp12中的结合模型
在该研究中，
报告了SARS-Cov-2辅助因子nsp7和nsp8与全长nsp12的cryo-EM结构，分辨率为2.9埃。除了病毒聚合酶家族的聚合酶核心的保守结构和冠状病毒RdRp中特有的与Nido RdRp相关的核苷酸转移酶（NiRAN）域外，nsp12在其N末端还拥有一个新鉴定的β-发夹结构域。观察到病毒复制和转录的关键残基。该研究还提供了比较分析，以显示瑞德昔韦如何与该聚合酶结合。这种结构提供了对冠状病毒复制/转录机制的核心组成部分的见解，并为设计针对病毒RdRp的新型抗病毒治疗药物提供了思路。参考消息：
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/09/science.abb7498
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