原創 國際糖尿病 idiabetes 2019-09-06
2019版ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和CVD管理指南已公佈，以恩格列淨為代表的SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑類藥物一躍成為一線治療選擇。自誕生之日起，恩格列淨便被寄予厚望，如今指南中這種劃時代的變化又基於何種考慮？對此，《國際糖尿病》特邀2019版ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和CVD指南編寫組組長Peter Grant教授、北京大學人民醫院紀立農教授、中國醫學科學院阜外醫院張健教授三位大咖，分別從指南修訂原因、SGLT2抑制劑在糖尿病治療中的地位和證據以及對心力衰竭（心衰）的作用效果等角度進行精彩解析。
《國際糖尿病》：距離2013版指南發佈已過去6年，能否請您談談2019版指南中主要更新了哪些內容？
Peter Grant教授：現在我們可能正處於自1924年首次發現胰島素以來，糖尿病治療和研究領域最令人振奮的時刻。而在當前的研究成果中，我認為最突出的是一系列降糖藥物的心血管結局研究，例如關注於新型糖尿病治療藥物SGLT2抑制劑安全性和有效性的相關研究。基於眾多臨床證據，目前在對糖尿病患者的管理過程中應積極評估患者的危險等級，根據中危、高危和極高危展開積極的治療措施。
《國際糖尿病》：在新版指南中，我們發現在治療方案上的重大變化，新型降糖藥物SGLT2抑制劑 和GLP-1受體激動劑躋身心血管疾病（CVD）或心血管高危人群的一線治療藥物首選之列。您能否談談這種藥物選擇方面的巨大變化出於哪方面的考慮？
Peter Grant教授：要理解本次指南修訂時機的選擇，我認為關鍵在於，人們應當充分認識到修訂指南是為了什麼。指南編寫委員會根據不同的證據給出相關的推薦。在證據的選擇中，最高級別的證據是心血管結局試驗（CVOT），其次是薈萃分析，最後是病例對照研究。根據上述證據級別的標準，糖尿病相關CVD防治領域已經積累了眾多高質量的證據。具有心血管獲益的糖尿病藥物也發展迅速，例如SGLT2抑制劑類藥物，在預防CVD事件、心衰、改善腎臟負擔等方面具備極好證據支持。而二甲雙胍在心血管保護方面的證據級別就顯得略微孱弱，來自UKPDS研究中的一個亞組，每組只有300多例的患者，納入人群數量較小且並非原始研究目的，這樣的數據顯然無法與新型降糖藥物大量的數據相比較。此外，UKPDS研究納入的均為既往無CVD的新確診糖尿病患者，因此，我們作出新的推薦意見，二甲雙胍在糖尿病治療中應當作為無冠心病既往史患者的首選。而對於已經出現CVD的糖尿病患者，應當將SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑作為首選。
《國際糖尿病》：在SGLT2抑制劑類藥物的選擇上，新版指南僅將恩格列淨作為合併CVD的糖尿病患者降低心血管死亡風險的推薦藥物，您能談談專門推薦恩格列淨的理由是什麼？
Peter Grant教授：研究已經證實，恩格列淨能夠將合併心血管疾病的糖尿病患者心血管死亡風險降低38%，這是個非常驚人的數字。儘管其他同類藥物研究中也表現出降低主要心血管事件的能力，但研究僅將心血管死亡作為複合終點之一。恩格列淨具有明確證據，能夠顯著降低心血管死亡風險，因此我們必須給予它這樣一個地位。
《國際糖尿病》：心衰是患者的隱形殺手。對於使用沙格列汀治療、有風險的患者，是否有必要改用其他DPP-4抑制劑？
Peter Grant教授：就目前的情況來看，我們對於安全性信號更要高度重視。此外，心血管結局試驗存在普遍問題是，設定的檢測和評估變量過多。當在試驗中觀察到某種現象時，例如心衰的改善，研究人員必須保持客觀清醒態度，明確該現象是否僅由此藥物導致，同時其他藥物確定不產生類似作用。如果你的患者出現心衰或具有相關高危因素，我建議停止當前可能增加心衰風險的DPP-4抑制劑治療，使用同類不增加心衰風險的藥物如利格列汀等是非常簡便易行的。
《國際糖尿病》：新指南在糖尿病相關CVD防治方面有哪些重要調整？
紀立農教授：指南的更新涉及糖尿病防治的各個方面，包括採用生活方式干預來減少糖尿病前期進展為糖尿病、更新對新型糖尿病治療藥物的推薦意見使其更廣泛應用於糖尿病日常管理以改善CVD預後等。其中最明顯的改變在於，對於高危和極高危CVD風險的T2DM患者，可不考慮HbA1c水平直接採用目前具有心血管保護證據的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑。對於二甲雙胍，指南仍然推薦在T2DM患者中聯合SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑使用，聯合治療方案可有效控制血糖水平，同時不增加體重、低血糖風險較小，是符合當下糖尿病管理理念的選擇。
《國際糖尿病》：新指南在糖尿病藥物治療路徑方面作出巨大改變，SGLT2抑制劑和GLP-1 受體激動劑地位明顯提升，您對新的治療路徑有什麼看法？
紀立農教授：在治療路徑中，最顯著的改變在於，不再拘泥於“以血糖為中心”的治療理念，在伴有高危心血管風險的T2DM患者中，可以不考慮是否有基線用藥、不考慮血糖控制水平，直接使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑，將其作為心血管保護性藥物來使用，實現保護心血管系統作用的同時兼具降糖作用，體現了“以結局為導向”的藥物治療策略。
《國際糖尿病》：新指南中血糖控制目標發生明顯改變，依據治療目標究竟是預防大血管病變還是微血管病變而有所不同，您對此如何看待？
紀立農教授：糖尿病所致大血管和微血管病變有不同的發病機制。微血管病變主要與高血糖相關，因此無論採用什麼樣的措施，只要能把血糖水平控制好，均可減少微血管病發生風險。但是在預防大血管病變方面，單純降糖的改善效果並不明顯。因此，在預防大血管病變時，我們不但要考慮藥物或相關治療措施的降糖作用，更要考慮它是否具有明確減少大血管病變風險的、對心血管系統的保護作用 。
《國際糖尿病》：您認為ESC發佈的新指南對我國在制訂糖尿病管理指南方面有何借鑑？
紀立農教授：ESC/EASD發佈的新指南所參考的臨床證據是面向全球人群的。我要強調的是，儘管上述證據主要來自以國外人群為主的糖尿病患者中開展的臨床研究，但根據既往經驗，這些證據同樣適合於中國人群。雖然有些研究的結論並非由中國或亞洲人群中研究所得，但在沒有中國或亞洲人群相關研究證據的情況下，我們依然可以採用。所以，我認為中國的指南也會和國際指南接軌，採用同樣的、最新的循證醫學臨床證據，這也能使我們的指南更好地指導臨床醫生為患者服務。
《國際糖尿病》：本次ESC會議期間SGLT2抑制劑恩格列淨有許多新數據披露，請您結合ESC新版指南推薦談談這類藥物的應用前景？
紀立農教授：EMPA-REG OUTCOME研究給我們帶來的意外之喜是，恩格列淨可以顯著改善糖尿病患者心血管結局，特別是可通過減少心力衰竭風險來降低心血管死亡。此後，人們對SGLT2抑制劑的作用機制、臨床試驗和真實世界研究中的結局產生了非常濃厚的興趣。本次ESC會議上也有很多研究，從真實世界數據及作用機制等方面來探討SGLT2抑制劑的作用效果。目前，我們可以看到很多臨床試驗的優勢結果，包括EMPA-REG OUTCOME研究和既往已完成的SGLT2抑制劑相關CVOT，在真實世界研究中能夠重複觀察到RCT研究的治療效果，並且從衛生經濟學評估上也可以看到，這類藥物是有很好的投入產出比的，不僅節省住院費用，還能節省長期的總治療費用，為臨床醫生使用這類藥物提供了信心，並且也為政府和醫療保險部門制定政策保證該類藥物廣泛應用提供了很好的證據。
《國際糖尿病》：新指南在糖尿病患者心衰防治方面主要有哪些指導意見？
張健教授：新版指南的更新之處主要體現在以下幾個方面。首先，在處理糖尿病或糖尿病前期患者時，對醫生應該和不應該做什麼作出明確規定。其次，在治療策略上進行大幅度調整，將SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑作為治療和預防T2DM或糖尿病前期的一線藥物首選。此外，還明確將T2DM作為肥胖、高血壓、血脂異常同等的危險因素，強調糖尿病患者對上述危險因素進行統一管理，只有將各個方面均調節正常才能有效改善患者預後。
《國際糖尿病》：DAPA-HF研究取得了陽性結果，您認為SGLT2抑制劑在心衰方面的效果是類效應嗎？您認為恩格列淨包含糖尿病患者和非糖尿病患者的心衰研究也會取得陽性結果嗎？
張健教授：在SGLT2類藥物恩格列淨的EMPA-REG OUTCOME研究中納入T2DM患者，最終結果顯示患者的3P MACE風險顯著降低，心衰再住院、全因死亡和心血管死亡風險顯著降低，這是個非常好的結果，證實恩格列淨對T2DM患者的心血管保護作用。與本次大會上公佈的同類藥物臨床試驗結果對比，我認為SGLT2抑制劑具有改善心衰結局的“類效應”。在T2DM心血管安全性結局研究中三個SGLT2抑制劑對心衰住院降低均具有一致性，在非糖尿病人群中對心衰風險的降低應該也具有類似的效應。以此類推，我相信目前正在進行的關於恩格列淨用於治療射血分數降低的心衰的研究也會取得很好的結果，我們拭目以待。另外，恩格列淨的射血分數保留的心衰研究也在進行中，這個研究結果更加值得期待。
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