諾貝爾獎的故事（11）：有著三張面孔的神奇免疫分子

二十世紀初，孟德爾的遺傳定律被重新發現並得到了承認，因此科學界出現了研究遺傳的熱潮。其中小鼠就是一種常用的研究對象，Castel便是這一領域的領航者。作為小鼠遺傳學的奠基人，他和他的學生們利用小鼠來研究多種性狀，從皮膚的顏色、到移植排斥反應、到複雜的的疾病。在Castel的所有學生中，有兩個人的貢獻不得不提。第一個是C.C.Little，他的貢獻表現在兩個方面：首先他培育了第一個近交系小鼠，為生物醫學研究提供了重要的工具；其次是他創建了Jacksons實驗室，這個世界小鼠遺傳學研究的重鎮，雲集了一大批優秀的小鼠遺傳學家。

第二個是G .D. Snell, 他是Jacksons實驗室裡的小鼠遺傳學家之一，也是那裡唯一的諾貝爾獎獲得者。

Snell獲得諾貝爾獎是因為他發現了主要組織相容性複合物（Major Histocompatibility Complex, MHC) 分子。二十世紀三四十年代，Snell潛心於小鼠器官移植遺傳學的研究。當一個品系小鼠的器官（比如皮膚）移植到另一個品系的小鼠身上的時候，通常會因為排斥而失敗。研究移植排斥的遺傳學的目的是鑑定出控制移植排斥的基因，從而發現移植排斥的原理。利用當時有限的遺傳學研究方法和技術，Snell和他的同事發現移植排斥主要是由一個基因位點所控制，但這個位點有多個不同的等位基因。當兩個小鼠品系在這個位點上有著相同的等位基因的時候，它們就能接受彼此的器官。否則，它們將相互排斥。1948年，Snell和他的同事把它這個位點命名為主要組織相容性複合物。

上個世紀四十年代，正是二戰的時候，遠離戰場的美國還能為科學家提供安靜的科研環境。但歐洲的情況很不一樣。比如這個時候，法國的科學家Jean Dausset就不得不去部隊的醫院工作。直到二戰結束後Dausset才能重新在輸血中心從事他的科學研究。作為輸血中心的負責人，他的主要研究興趣是血細胞的免疫學，尤其是白細胞的免疫遺傳學。

1958年，他發現並命名了人類第一個白細胞抗原（Human Leukocytes Antigen，HLA） MAC,也叫HLA-A2。後來，越來越多的白細胞抗原被發現。更重要的是，Dausset和其他人的研究發現人類白細胞抗原和器官移植的成功率相關，它是人的主要控制移植排斥的基因位點。

所以，雖然名字不同，人類中的白細胞抗原和小鼠中的主要組織相容性複合物實際上是同一類基因，有著相同的功能。它在人和小鼠裡之所以有不同的名字，主要是因為它被發現的時候的功能不同。一般而言，當科學家發現一個新的基因並給這個基因命名的時候，名字和被發現的最初功能是相配的。所以，Snell給這個基因命名為主要組織相容性複合物，而Dausset給它命名為白細胞抗原。一個基因有著兩個不同的名字有些意外，但更意外的是它還有第三個名字。這第三個名字是免疫反應基因，它是由出生在委內瑞拉的美國科學 Baruj Benacerraf 給取的。 可以想象得到，Benacerraf發現了這個基因決定了是否有免疫反應的發生。

Benacerraf和他的同事研究的對象不是人，也不是小鼠，而是豚鼠。上世紀六十年代，Benacerraf和他的同事利用豚鼠來鑑定哪個基因決定了豚鼠對外來抗原是否有免疫反應。他們對兩種不同的豚鼠品系免疫同一個蛋白，結果發現有一個品系會對這個蛋白有免疫反應，而另外一個品系的豚鼠則沒有。

隨後的研究發現，是否對這個蛋白有免疫反應主要是由一個基因位點所控制的，他們把這個基因命名為免疫反應基因（Ir）。令人感興趣的是，他們通過遺傳學方法確認了這個基因位點就是控制是否有排斥反應的基因，也就是人裡的白細胞抗原（HLA）或小鼠裡的主要組織相容性複合物（MHC）。

所以，Snell、Dausset、和Benacerraf用不同的研究方法和不同的研究對象最後都鑑定出來了這個基因複合物，這也說明了這個基因複合物有著多方面的功能。但這些功能可以統一起來用一句話描述，就是決定和調節免疫反應。這也是1980年，諾貝爾生理及醫學獎頒發給他們三個人的理由。

隨著主要組織相容性複合物在免疫反應中的重要作用的發現，科學家對這個基因複合物的作用進行了更多的研究。在Benacerraf等發現它在決定是否有免疫反應的幾年後，這個複合物的另外一個重要的作用就被發現了，做出這一發現的是當時還很年輕的科學家Peter C. Doherty和Rolf M. Zinkernagel。

一九七三年，瑞士醫生Zinkernagel覺得他自己的興趣不是臨床看病，而是科學研究。那一年，二十九歲的他攜帶家人去了澳大利亞國立大學攻讀哲學博士學位。在那裡他遇到了比他大四歲的Doherty， 一個年輕的博士後。因為共同的興趣和互補的研究經歷，他們決定合作研究針對病毒的細胞免疫反應。

細胞免疫反應和由抗體介導的體液免疫反應不同，它主要針對的是細胞內的病原微生物，比如病毒。當時雖然知道，針對病毒的細胞免疫反應主要是由細胞毒性T細胞來對感染有病毒的細胞進行絞殺來完成的，但這個過程的原理還不清楚。

為了研究這個免疫反應的原理，他們採用了當時最為先進的Cr51同位素釋放技術來檢測感染有病毒細胞的裂解情況，並利用不同品系的小鼠來研究各免疫成分在細胞免疫過程中的作用。很快，他們的研究發現了一個有趣的現象：只有細胞毒性T細胞和感染病毒的宿主細胞的MHC相配的時候，細胞毒性T細胞才能對該細胞進行絞殺。換句話說，MHC決定了細胞毒性T細胞是否能夠對感染病毒的細胞進行反應。一九七五年Doherty和Zinkernagel合作發表了這一結果。二十一年後，他們兩分享了一九九六年的諾貝爾生理及醫學獎。

雖然這個基因位點曾經有三個不同的名字，但現在基本上都用最早發現的那個，也就是做主要組織相容性複合物（MHC）。而且現在我們知道，MHC不是一個分子，而是一群分子。根據功能來分，可以分為MHCI類，II類和III類分子。I類分子表達在幾乎所有細胞的表面，它們在細胞免疫過程中起到了重要的作用；II類分子則表達在抗原呈遞細胞的表面，主要負責抗原呈遞給並激活CD4T細胞；而III分子則是一些細胞因子和補體分子。

在過去的一百多年裡，諾貝爾生理及醫學獎兩次頒發給了和MHC直接密切相關的工作。享受過這一待遇的免疫分子，除了MHC就只有抗體了。而且，主要組織相容性複合物的功能還並沒有被完全研究清楚，隨著對它進一步的研究，可能還會有更多的驚喜。