免疫系统如何限制肿瘤的发展？
巴斯德研究所（Institut Pasteur）和英瑟姆研究所（Inserm）的科学家利用体内成像工具描述了局部和远处肿瘤浸润性T淋巴细胞的时空活动。他们的研究发表在2020年3月9日的《自然癌症》杂志上。
免疫系统中的某些细胞，例如T淋巴细胞，能够攻击癌细胞。获得2018年诺贝尔医学奖的有前途的新疗法称为免疫疗法，旨在增强免疫系统对癌症的反应。
但是T淋巴细胞在肿瘤中的作用到底如何？
T淋巴细胞是杀伤细胞，能够通过直接接触一张一张地浸润肿瘤并破坏癌细胞。癌细胞的这种破坏是高度局部的现象，仅发生在杀伤细胞的附近。但是在这些接触过程中，T淋巴细胞也会产生称为细胞因子的可溶性分子。巴斯德研究所（Institut Pasteur and Inserm）的科学家着手了解这些细胞因子之一（称为干扰素-γ（IFN-γ））对肿瘤微环境的影响。
他们使用功能强大的成像技术在小鼠中实时和体内观察T淋巴细胞的行为以及肿瘤内IFN-γ的作用。科学家观察到，细胞因子不是在局部起作用，而是在肿瘤内迅速扩散并影响可能与T细胞分离的癌细胞。主要研究者Philippe Bousso解释说：“这种在肿瘤内的远程作用非常有趣，因为它使T淋巴细胞能够作用于大量癌细胞，尤
其是那些可能具有逃避免疫系统机制的癌细胞。”巴斯德研究所免疫反应动力学研究室。在他们的研究中，科学家还证明，成功渗入肿瘤的T淋巴细胞的数量与产生的细胞因子的数量有关，并决定了肿瘤细胞反应的程度。黑色素瘤患者细胞的研究支持了免疫细胞的这种远程作用模型。因此，刺激这种集体反应可能代表未来免疫治疗方法的关键目标。
显示T淋巴细胞（绿色）攻击肿瘤（蓝色和橙色）。体内实时实验显示T淋巴细胞如何在肿瘤内局部和远程起作用。
除了淋巴细胞T，还有哪些免疫细胞是可以直接攻击癌细胞？
K细胞也被称为人体抗癌的第一道防线。这是因为NK细胞可以在早期找到并杀灭癌细胞，这得益于NK细胞独特的识别机制。
我们都知道，癌细胞是基因变异的产物，这些变异的癌细胞会产生对应的蛋白质，而这些蛋白质大部分情况下是正常细胞没有的。这样，这些蛋白质就成了癌细胞的标志，当他们被MHC-I 类分子展现在细胞表面的时候，我们的DC细胞、巨噬细胞、包括T细胞都可以进行识别，这样他们就可以杀死这些癌细胞。
所以癌细胞在生长发展的早期，大部分情况下都会选择降低MHC-I 类分子的表达 ，从而避开免疫系统的监视，然而，这种调节会激活NK细胞——让NK细胞在早期就能发现和消灭癌细胞。
图2.MHC-1对NK细胞的抑制作用
对于正常的细胞而言，他们表达足够量的MHC-I 类分子，就会降低NK细胞的活性，从而避免自己被误杀。但是
癌细胞选择降低，无法抑制NK细胞就会被杀灭。所以，NK细胞的基本功能就是——消灭具有主要组织相容性复合物（MHC;也称为人白细胞抗原（HLA））的 I 类分子的表达减少或缺失的细胞，这就是抗癌第一道防线的真面目。
而NK细胞需要发挥作用，则要经过2个阶段。第一个阶段，就是让NK细胞获得自己的功能——按照我们常说的就是拿到自己的上岗证（第一阶段称之为“许可”）。没有上岗证的NK细胞是不能工作的。
我们前面也说了，当MHC-I 类分子下调的时候，NK细胞就会开启杀灭作用，这就和NK细胞内的抑制因素相关，这个抑制NK细胞功能的物质名称的缩写是KIR（抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体）。
NK细胞这个免疫工种的上岗证很简单，他需要熟悉一个操作：MHC-I 类分子正常，KIR表达正常，NK细胞就不工作；MHC-I 类分子下调，KIR表达降低，NK细胞可以杀伤。当NK细胞熟悉了这一阶段之后，就会过渡到第二个阶段：上岗工作（第二阶段称之为“激活”）。
不是所有拿到上岗证的人都可以工作，这个时候他们就需要经历一个过程：那就是找工作。人体的NK细胞可以在体内存活大约2周时间，如果2周时间他们还没有找到工作，就会黯然死去（这也是为什么我们把人体的细胞称之为工作细胞，因为他们失去工作之后，就会自动的凋亡）。
NK细胞不断地在人体内巡逻，寻找自己对口的工作——寻找该被消灭的变异的细胞，包括癌细胞。当他遇到癌细胞的时候，就会发现自己的KPI开始降低，自己被激活啦！这个时候，NK细胞工作，他会迅速地增殖，最多可以扩增16倍。NK细胞工作的时候，可以很快消灭在萌芽状态的癌细胞。
正是因为这种特殊的机制，使得NK细胞成为抗癌的第一道防线，也使得其成为免疫细胞治疗中一颗冉冉升起的新星。近年来，NK细胞的研究不断深入，也使得NK细胞成为免疫疗法中重要的一员。
此后在2013年，对超过3500名癌症患者长达11年的随访中，确定NK细胞的活性越好和更好的癌症治疗效果以及更低的癌症复发风险相关。不论是在胃癌、神经母细胞瘤还是结直肠癌患者群体中，都有相同的观察结果。
因此，随着NK细胞在抗肿瘤方面的探索愈发深入，越来越多的临床研究者希望了解NK细胞是如何对抗肿瘤的。当然，由于NK细胞抗癌的普遍性，所以近年来NK细胞用于治疗癌症的种类也愈发多样化。这也使得NK细胞疗法很可能会像PD-1/PD-L1抑制剂一样，在未来成为广谱抗癌药的一种。
下表是正在进行的NK细胞临床试验：
图1.目前正在进行的NK细胞临床试验
在最新的研究中，NK细胞疗法被广泛用于各种癌症的治疗，包括：血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等等，在这些研究中，都取得了不错的治疗效果，包括在19例的AML患者接受输注后有5名癌症患者获得缓解。
免疫疗法是目前较火，研究最多的疗法，虽然现在很多患者还是不能在免疫疗法中获益，但是未来指日可待，将造福于人类。
有需要了解免疫疗法的，可以通过【私信】咨询了解，谢谢大家的支持！
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關鍵字: 诺贝尔生理学或医学奖 肿瘤 路易·巴斯德
