免疫系統如何限制腫瘤的發展？
巴斯德研究所（Institut Pasteur）和英瑟姆研究所（Inserm）的科學家利用體內成像工具描述了局部和遠處腫瘤浸潤性T淋巴細胞的時空活動。他們的研究發表在2020年3月9日的《自然癌症》雜誌上。
免疫系統中的某些細胞，例如T淋巴細胞，能夠攻擊癌細胞。獲得2018年諾貝爾醫學獎的有前途的新療法稱為免疫療法，旨在增強免疫系統對癌症的反應。
但是T淋巴細胞在腫瘤中的作用到底如何？
T淋巴細胞是殺傷細胞，能夠通過直接接觸一張一張地浸潤腫瘤並破壞癌細胞。癌細胞的這種破壞是高度局部的現象，僅發生在殺傷細胞的附近。但是在這些接觸過程中，T淋巴細胞也會產生稱為細胞因子的可溶性分子。巴斯德研究所（Institut Pasteur and Inserm）的科學家著手瞭解這些細胞因子之一（稱為干擾素-γ（IFN-γ））對腫瘤微環境的影響。
他們使用功能強大的成像技術在小鼠中實時和體內觀察T淋巴細胞的行為以及腫瘤內IFN-γ的作用。科學家觀察到，細胞因子不是在局部起作用，而是在腫瘤內迅速擴散並影響可能與T細胞分離的癌細胞。主要研究者Philippe Bousso解釋說：“這種在腫瘤內的遠程作用非常有趣，因為它使T淋巴細胞能夠作用於大量癌細胞，尤
其是那些可能具有逃避免疫系統機制的癌細胞。”巴斯德研究所免疫反應動力學研究室。在他們的研究中，科學家還證明，成功滲入腫瘤的T淋巴細胞的數量與產生的細胞因子的數量有關，並決定了腫瘤細胞反應的程度。黑色素瘤患者細胞的研究支持了免疫細胞的這種遠程作用模型。因此，刺激這種集體反應可能代表未來免疫治療方法的關鍵目標。
顯示T淋巴細胞（綠色）攻擊腫瘤（藍色和橙色）。體內實時實驗顯示T淋巴細胞如何在腫瘤內局部和遠程起作用。
除了淋巴細胞T，還有哪些免疫細胞是可以直接攻擊癌細胞？
K細胞也被稱為人體抗癌的第一道防線。這是因為NK細胞可以在早期找到並殺滅癌細胞，這得益於NK細胞獨特的識別機制。
我們都知道，癌細胞是基因變異的產物，這些變異的癌細胞會產生對應的蛋白質，而這些蛋白質大部分情況下是正常細胞沒有的。這樣，這些蛋白質就成了癌細胞的標誌，當他們被MHC-I 類分子展現在細胞表面的時候，我們的DC細胞、巨噬細胞、包括T細胞都可以進行識別，這樣他們就可以殺死這些癌細胞。
所以癌細胞在生長髮展的早期，大部分情況下都會選擇降低MHC-I 類分子的表達 ，從而避開免疫系統的監視，然而，這種調節會激活NK細胞——讓NK細胞在早期就能發現和消滅癌細胞。
圖2.MHC-1對NK細胞的抑制作用
對於正常的細胞而言，他們表達足夠量的MHC-I 類分子，就會降低NK細胞的活性，從而避免自己被誤殺。但是
癌細胞選擇降低，無法抑制NK細胞就會被殺滅。所以，NK細胞的基本功能就是——消滅具有主要組織相容性複合物（MHC;也稱為人白細胞抗原（HLA））的 I 類分子的表達減少或缺失的細胞，這就是抗癌第一道防線的真面目。
而NK細胞需要發揮作用，則要經過2個階段。第一個階段，就是讓NK細胞獲得自己的功能——按照我們常說的就是拿到自己的上崗證（第一階段稱之為“許可”）。沒有上崗證的NK細胞是不能工作的。
我們前面也說了，當MHC-I 類分子下調的時候，NK細胞就會開啟殺滅作用，這就和NK細胞內的抑制因素相關，這個抑制NK細胞功能的物質名稱的縮寫是KIR（抑制性殺傷細胞免疫球蛋白樣受體）。
NK細胞這個免疫工種的上崗證很簡單，他需要熟悉一個操作：MHC-I 類分子正常，KIR表達正常，NK細胞就不工作；MHC-I 類分子下調，KIR表達降低，NK細胞可以殺傷。當NK細胞熟悉了這一階段之後，就會過渡到第二個階段：上崗工作（第二階段稱之為“激活”）。
不是所有拿到上崗證的人都可以工作，這個時候他們就需要經歷一個過程：那就是找工作。人體的NK細胞可以在體內存活大約2周時間，如果2周時間他們還沒有找到工作，就會黯然死去（這也是為什麼我們把人體的細胞稱之為工作細胞，因為他們失去工作之後，就會自動的凋亡）。
NK細胞不斷地在人體內巡邏，尋找自己對口的工作——尋找該被消滅的變異的細胞，包括癌細胞。當他遇到癌細胞的時候，就會發現自己的KPI開始降低，自己被激活啦！這個時候，NK細胞工作，他會迅速地增殖，最多可以擴增16倍。NK細胞工作的時候，可以很快消滅在萌芽狀態的癌細胞。
正是因為這種特殊的機制，使得NK細胞成為抗癌的第一道防線，也使得其成為免疫細胞治療中一顆冉冉升起的新星。近年來，NK細胞的研究不斷深入，也使得NK細胞成為免疫療法中重要的一員。
此後在2013年，對超過3500名癌症患者長達11年的隨訪中，確定NK細胞的活性越好和更好的癌症治療效果以及更低的癌症復發風險相關。不論是在胃癌、神經母細胞瘤還是結直腸癌患者群體中，都有相同的觀察結果。
因此，隨著NK細胞在抗腫瘤方面的探索愈發深入，越來越多的臨床研究者希望瞭解NK細胞是如何對抗腫瘤的。當然，由於NK細胞抗癌的普遍性，所以近年來NK細胞用於治療癌症的種類也愈發多樣化。這也使得NK細胞療法很可能會像PD-1/PD-L1抑制劑一樣，在未來成為廣譜抗癌藥的一種。
下表是正在進行的NK細胞臨床試驗：
圖1.目前正在進行的NK細胞臨床試驗
在最新的研究中，NK細胞療法被廣泛用於各種癌症的治療，包括：血液系統腫瘤、神經母細胞瘤、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等等，在這些研究中，都取得了不錯的治療效果，包括在19例的AML患者接受輸注後有5名癌症患者獲得緩解。
免疫療法是目前較火，研究最多的療法，雖然現在很多患者還是不能在免疫療法中獲益，但是未來指日可待，將造福於人類。
有需要了解免疫療法的，可以通過【私信】諮詢瞭解，謝謝大家的支持！
閱讀更多 免疫學知識庫 的文章
關鍵字: 諾貝爾生理學或醫學獎 腫瘤 路易·巴斯德
