编者按：全球感染新冠肺炎人数已在本周突破百万，近6万人死于这场百年一遇的流行性疾病。
北京时间4月4日上午，独立国际季度科学评论期刊Inference上线了新一期季刊，刊发了新型冠状病毒（SARS-COV-2）和新冠肺炎（COVID-19）特别专题报道。
在这一专题中，来自全球顶尖生命科研院所——以色列魏茨曼研究所专家Anthony Futerman介绍了迄今对SARS-COV-2病毒本身的研究进展，并判断要到明年年初才能对新冠病毒在宿主体内生命周期有突破性了解；他认为只有各国政府、联邦机构长期支持基础科学研究，才可能开发出能够预防和治疗COVID-19以及未来可能的流行病的药物和疫苗；并同时呼吁警惕目前科学预印平台在快速传播科学数据的同时，可能存在的传播假数据的潜在风险。
美国科学作家和企业家John T. Hewitt 梳理介绍了新冠肺炎从检测到重症治疗以及临床用药上的一些策略。同时提到，使用抗体治疗新冠病毒的隐患，可能反而会导致病情的恶化。Vaclav Smil教授从历史回溯出发，以史观今，对比了百年前大流感的几个波段，并向人类发问，是否能够吸取大流行的教训，为下一次的到来提前做好准备？美国政策研究所外交政策中心联合主任
John Feffer分析了COVID-19对世界经济的影响，认为美国很可能失去在世界的领导地位。Inference 创立于2014年，编委会成员聚集了包括诺贝尔奖得主、各国国家科学院院士、皇家学会会员，来自MIT、哈佛、斯坦福等顶尖院校等专家学者。并广泛邀约各个领域的专家学者撰写文章。不同于经过同行评审的论文，Inference更致力于发表理性、有见地和有洞察力的评论文章，这些文章反映了该杂志从人类学到动物学等各个领域中思想的真实多样性。
世界顶尖科学家协会成员、1979年物理学奖得主、美国理论物学家Sheldon Lee Glashow担任Inference 的编委和自由编辑，他本人也是广受欢迎的美剧《生活大爆炸》里“谢耳朵”的原型；世界顶尖科学家协会成员、2017年诺贝尔物理学奖得主、“引力波研究”先驱
Barry Barish和中国科学院院士、清华大学跨学科信息科学研究所所长、2000年图灵奖获得者姚期智同为该刊编委。经授权，出于学术交流和传播思想洞见的目的，我们对这一组特别报道进行了编译（详见今日各条内容），Glashow教授对我们独家透露，Inference将继续跟踪新冠病的进展，世界顶尖科学家论坛也将持续对Inference发表的文章进行关注。
也欢迎读者朋友们在后台踊跃给我们留言，我们将汇总其中的精彩留言和洞见反馈给Sheldon Lee Glashow教授，也许下一个被“谢耳朵”点名的就是你！
新冠病毒的细胞生物学研究
作者：Anthony Futerman
病毒是亚微生物的感染因子，只能在活细胞中繁殖。它们不是自由生活的，尽管它们可以生存并在各种表面上短暂地保持感染性，但没有宿主它们就无法繁殖。
病毒通过感染其他细胞繁殖，并在这些细胞上接管细胞机器以生产蛋白质。所有病毒均包含DNA或RNA的遗传物质，以及一种或多种蛋白质，其中巨型病毒预计包含多达1,000种蛋白质。已知病毒的数量相对较大，迄今为止已描述了6,828种，但是据信，病毒圈要大得多，也许还有数十万种病毒尚未被发现。
一些估计表明可能有数百万种未被发现的病毒株。每种病毒都有自己独特的遗传组成。感染人类细胞后，病毒会导致多种疾病，从流感到狂犬病。COVID-19是由冠状病毒SARS-CoV-2引起的呼吸道疾病，是当前危机的起因。
目前，已鉴定出39种冠状病毒。已知其中有7种会感染人类，其中3种会引起严重疾病，即SARS-CoV，MERS-CoV和SARS-CoV-2，其中4种与轻度症状相关。导致严重急性呼吸系统综合症（SARS）的SARS-CoV于2002年首次出现在中国南部。该病毒很可能是在蝙蝠中出现的，然后在最终感染人类之前，先被转移到了被称为果子狸的夜间哺乳动物中。SARS蔓延到全球26个国家，在两年的时间内感染了8,000多人，并杀死了770多人。
新冠病毒在电子显微镜下的一组图像|美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）
导致COVID-19的SARS-CoV-2（以前称为2019-nCoV）比SARS-CoV更严重，因为它具有很高的感染力。SARS-CoV-2于2019年12月在中国武汉市首次发现。迄今为止，它已感染了全球约900,000人，约有50,000例死亡。
尽管新冠病毒的起源尚不完全清楚，但SARS-CoV2的基因组分析表明，它可能来自蝙蝠中发现的冠状病毒。没有可靠的证据表明该病毒来自非自然来源。SARS-CoV-2基因组与SARS-CoV基因组密切相关。由于SARS-CoV-2的高传染性，症状严重性，相对较高的死亡风险以及缺乏疫苗，其传播导致了目前史无前例的旅行禁令、封锁、隔离和经济崩溃。
世界没有为这样的全球性灾难做好准备。应该指出的是，早在2007年，马蹄蝠中就已经存在这种病毒，加上中国南方食用外来哺乳动物的文化被认为是定时炸弹，并且可能是造成未来大流行的原因。
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根据用作遗传物质的核酸类型，对病毒进行分类。DNA病毒通常包含双链DNA，并使用称为DNA依赖性DNA聚合酶的酶进行复制，该酶可以是病毒基因组的一部分。RNA病毒（例如SARS-CoV-2）通常包含单链RNA，从而使它们的基因组在感染后被宿主细胞直接翻译（至少在正性单链RNA病毒（例如SARS- CoV-2）上如此）。
SARS-CoV-2的基因组与SARS-CoV具有大约80％的同一性。SARSCoV-2基因组包含29,891个核苷酸，编码9,860个氨基酸，产生27种蛋白质。
新型冠状病毒与SARS病毒结构比较（点击查看原文）
SARS-CoV-2与SARS或其他SARS样冠状病毒之间存在一些显着差异，这些冠状病毒之间的病毒基因组编码了380个不同的氨基酸残基。举例来说，SARS-CoV-2中不存在SARS-CoV-2中的8a蛋白；8b蛋白在SARS-CoV中长84个氨基酸，而在SARS-CoV-2中长121个氨基酸。据推测，这些和其他分子差异是SARS-CoV-2与其他冠状病毒功能和病原学差异的原因，尽管这与SARS-CoV-2的更高感染力之间的关系尚不清楚。
在SARS-CoV-2基因组编码的蛋白质中，有四个是病毒的所谓主要结构蛋白质，即刺突表面糖蛋白（spike surface glycoprotein）、小包膜蛋白（ the small envelope protein）、基质蛋白（matrix protein）和核衣壳蛋白（nucleocapsid protein）。
病毒的刺突表面糖蛋白在与宿主细胞上的受体结合中起着至关重要的作用， 并决定宿主的倾向性：即SARS-CoV-2优先靶向特定物种、宿主组织或宿主细胞的方式。
就其一般形状和外观而言，冠状病毒是球形的，直径约为125纳米。相比之下，典型细菌的大小可能约为1000 纳米。冠状病毒的特征是病毒体表面发出的棍状穗状突起，使它们看起来像日冕，因此被冠名为冠状病毒。整个SARS-CoV-2病毒体的三维结构表明，该核酸和核衣壳蛋白位于脂质双层之下。因此，SARS-CoV-2被称为包膜病毒，当它萌芽形成新的病毒体时，它会从宿主细胞中提取脂质。
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病毒生命周期中的关键点，就是进入宿主细胞，从而使病毒可以传递其遗传物质进行复制和繁殖。包膜病毒利用其表面糖蛋白催化膜融合，这是进入细胞的重要步骤。宿主细胞成分使这些病毒表面糖蛋白起到催化膜融合的作用。在这些启动成分中有蛋白酶，它能分解病毒表面糖蛋白，使它们以催化病毒-细胞膜融合的方式重新折叠。
对于SARS-CoV-2，该病毒的四种主要蛋白之一，刺突表面糖蛋白和宿主受体（即同一宿主的人血管紧张素转化酶2（ACE2））之间发生了高度特异性的结合相互作用。 SARS-CoV通过其进入细胞的受体。最近已经出现了这种相互作用的精确分子细节。
SARS-CoV-2的内在化过程通过许多步骤来完成，这些步骤完全取决于刺突蛋白和ACE2之间的相互作用。SARS-CoV-2突突蛋白由两个主要域组成：与ACE2结合的受体结合域（S1）和介导病毒膜与宿主细胞膜之间融合的S2域。
SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合域的氨基酸序列与其他SARS-CoV相关病毒相似，其中一些也使用ACE2进入宿主细胞。SARS-CoV-2受体结合域与SARS-CoV与ACE2的相互作用界面的比较揭示了一些变异，这些变异原则上可以加强SARS-CoV-2和ACE2之间的相互作用，或者可以减少这些相互作用互动。了解结合方式的分子和原子细节可能为基于分子的结构合理设计提供了基础，该分子对ACE2或SARS-CoV-2刺突蛋白的亲和力增强，这将有助于药物或抗体的开发。干扰或中和这种相互作用，从而阻止病毒进入和随后的感染。
SARS-CoV-2刺突蛋白与ACE2的结合不足以使病毒进入宿主细胞。需要进一步的步骤，即通过宿主细胞蛋白酶来制造蛋白质外壳。对于SARS-CoV-2，蛋白酶似乎是TMPRSS2，尽管已经提出了其他候选方案。TMPRSS2抑制剂可阻止SARS-CoV-2感染培养皿中肺细胞的能力。
同样，靶向蛋白酶并因此对刺突蛋白进行蛋白水解切割的其他药物在阻止病毒进入细胞中也显示出一定的益处。尽管进行了这些令人鼓舞的研究，但将这些初步研究结果转化为人体临床试验还有很长的路要走。还应该强调的是，至少可以说，SARSCoV-2进入细胞的研究步伐非常快，但在需要对任何特定治疗方法进行投资之前，都需要在多个实验室进行多次研究来复制已发表的发现。关于SARS-CoV-2的大多数基础科学研究都集中在它通过刺突蛋白和ACE2的相互作用进入细胞的方式。但对病毒一旦进入宿主细胞，将如何工作，对此却知之甚少。不过，从以前对其他冠状病毒所做的研究工作可以推断出很多。即使它们之间的细微差别可能不同，SARS-CoV-2作用的细胞内模式也可能非常相似。
例如，其他冠状病毒中的核衣壳蛋白主要通过与构成核衣壳的冠状病毒RNA基因组结合而发挥作用，它也参与宿主病毒的应答。同样的
基质蛋白，参与了病毒组装的完成。人们对小包膜蛋白的功能了解较少，只知道它与病毒的产生和细胞内的成熟有关。随着更多的研究集中在病毒功能与棘突蛋白无关的方面，对在宿主细胞内SARS-CoV-2生命周期的进一步细节了解可能在明年左右出现。03
在结束语中，我想提出一些个人的看法，这些推断可能引起读者的兴趣。尽管COVID-19的突然出现导致我们日常生活的方式发生了巨大变化，但人们希望最终能够开发出疫苗和药物，以减轻SARS-CoV-2感染的可怕影响，并且可能是将来可能会出现的其他冠状病毒。只有全球的政府和联邦机构长期支持基本的经验科学计划，这种情况才会发生。例如，对于某些蛋白质间相互作用的生化研究似乎有些神秘，但是确定SARS-CoV-2刺突蛋白与其受体ACE2之间的相互作用方式对于COVID-19的药物开发至关重要。
如何研究这种相互作用？基础科学家使用的工具似乎有些晦涩，但它们却是生物化学、细胞生物学和结构生物学的基础。由于采用了这种方法，基础科学在过去一个世纪中取得了巨大进步：将SARS-CoV-2的反应与西班牙流感的反应进行比较。
此外，基础科学具有一种内置的自我监管机制，称为同行评审，这通常是一个令人沮丧的漫长过程。最近，由于需要在SARS-CoV-2上快速发布研究数据，生物科学中出现了许多网站和期刊，这些网站和期刊在同行评审之前发布数据。尽管这可以导致更快地传播科学知识，这是值得称赞的，但必须小心谨慎，以防止伪造的科学数据得以传播，必须谨慎保证这种伪造的科学数据不会或不能被复制，不会对科学事业造成损害。
最后，我们还需要了解一些圈子中当前反科学态势的抬头，这可能严重限制科学研究的进展。即使我们是有信仰的人，我们相信生命比原子和分子还重要，但我们必须相信科学，以及科学的方法和事业。这将引领科学界开发出创新的方法，来对抗这种毁灭性病毒的影响。
安东尼·福特曼Anthony Futerman，以色列魏茨曼科学研究所生物分子科学系Joseph Meyerhoff生物化学教授。魏茨曼科学研究所是世界领先的多学科研究中心其中之一，有约2500位科学家、博士后研究员、哲学博士生及理学硕士生，及负责科学、技术和行政事务的职员。
（备注：编译稿件仅供参考，原文以英文原文为准；因篇幅原因，英文原文所引用的大量材料不做呈现，具体引文可参考原版。点击阅读原文查看）
本文编译：小文
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