【问】为何新近国际上COVID-19的病死率统计差异巨大，如何看待《柳叶刀》杂志发布的0.66%？今后的统计确诊病例是否应该纳入无症状感染者？
【答】问得好！我们先看看国际官方的统计报告。据国际最高官方机构WHO的每日疫情报告，截至北京时间4月5日14时35分，全球确诊COVID-19病例达到1 203 485例，累计死亡64 784例，病死率达5. 38%（呈现逐渐增高到趋势）。而我国现存确诊为3376例，包括境外输入为913例；累积确诊83938例，累积死亡3338例，病死率为3.98%。在疫情较为严重的国家中，病死率已经发生较大变化，意大利的病死率最高，达到惊人的12.33%；其次是我一直担心的西班牙，达到了9.47%。我预料，欧洲病死率最低的德国也会迅速上升。
西方世界从意大利的飞速扩张，到英国的"群体免疫"，再到美国的大火弥漫，加上西班牙全线崩溃……，反映了从"满不在乎"，到"猝不及防"，再到"黔驴技穷"的过程。不过，虽然这一困境还没有马上遏制的迹象，但这些国家的防控能力不容小觑，遗憾的只是代价太大了。
非常令人惊讶的是，在国际呈现一片哀歌的形势下，权威医学杂志《柳叶刀》3月30日发布英国学者Verity R的研究显示，全球COVID-19病人的死亡率（注：应该称为病死率）远远低于WHO的数据，约为0.66%。最初我看到这个数字的时候，不敢相信自己的眼睛，担心中文翻译时小数点错了一位，相差了十倍。多家国内媒体介绍说，其最大不同是将轻症及无症状感染者也列入确诊病例。然而，经过我们仔细阅读，发现该文还存在以下问题（图1）：①仅收集了湖北及中国大陆以外数据；②病例数很少（3665例+1334例），代表性不足；③时间局限于极早期（分别至2月8日及2月25日），须知后期存量病人中危重病例越来越高，预后越来越差；④自称其病死率是"最佳估计值"（注意英国支持"群体免疫"策略的专家容易带有"报喜不报忧"的主观倾向），而非实测值。很明显，该文存在重要缺陷和局限性，我可以肯定今后不可能有人会用其来代替我国或者WHO的官方统计数据。
图1 Verity R论文的COVID-19病例谱（注意最下面是轻症及无症状感染者）
最近发现，部分国家当局存在一种倾向，即在COVID-19流行刚刚发生的时候，都希望尽量缩小病例数，以免引起民众的恐慌。而当疫情扩大到相当程度时，特别是病死率节节攀升时，又担心病死率太高，造成民众更大的恐慌（意大利人的统计数据算是比较实在的），包括质疑政府的组织能力和医疗系统的救治能力。统计上有两个办法，一是将"死于基础疾病的人"剔除，从而可以减少分子，但是这种办法仍然容易引起质疑；另外一个办法就是把分母变大，将轻症或无症状感染者也列入确诊病例，Verity R的文章就是这样。当然，也有一些发展中国家是由于缺乏检测手段，缩小了确诊病例数。
Verity R的分析实际上改变了传统的直接统计方法，将其变成演绎和估算。这种方法的好处，是把感染者作为一个整体来对待，这样就可以从流行病学角度，比较全面地分析不同年龄人群中发生的感染比例，将其演绎到全人口，最后可以测算是否达到了"群体免疫"的程度，以及该病对人类的危害程度。然而，这种演绎和估算显然是不精确的，没有考虑国民老龄化的影响，以及本国还有其他贫穷国家医疗系统的承受能力，这些因素无疑将大大提高病死率。
WHO认为:"基于现有的数据，COVID-19主要是由显性感染者传播的"，据此认为无症状感染者可能不是主要的传播来源。因此，国内外一直没有将其列入确诊病例。我认为，中国针对COVID-19显性感染者的成功防控，也证明了这一点。
图2 感染过程的表现形式及其比例，但各种疾病的显性感染与隐性感染者所占比例多寡不一
最近，也有一些人提出将无症状感染者全部纳入确诊病例。然而，从临床的角度来说，通常只统计那些已经发病的显性感染者，而没有统计隐性感染、一过性感染、慢性携带或处于潜伏期的无症状感染者。主要原因是，临床上不同传染病的显性感染与隐性感染者所占比例多寡不一，我们经常用海平面上下的冰山来形容二者的关系（图2）：绝大部分的传染病的隐性感染者人群处于海平面以下，是看不见的；而显性感染者则是海面上的小小的冰山一角而已。比方说，流行性乙型脑炎在一个病人发病时，周围可能有99个人呈现隐性感染，相当于1%的病人属于显性感染。当前的关键问题是，COVID-19的显性感染与隐性感染者各占多大比例？很难说，迄今为止还没有确切的数据。有人估计占1/3，但国内报告一共只有1024例，而一旦发病就会将其剔除。加之，公认感染过程的表现形式有六种（图3），其中在无症状感染者中，有处于潜伏期的，有一过性的，有慢性携带的，有再燃的，有复发的……，不一而足。不过，我一直认为，"万变不离其宗"，个人不相信有后三种情况，这是此类病毒的特性所决定的。
图3 感染过程的表现形式有六种，其间相互作用和转化
还有一个重要问题：目前各国采用了聚合酶链反应（PCR）进行SARS-CoV-2核酸检测，这个方法测的是病毒核酸片段，也无法明确其是否完整的病毒或者活的病毒。在COVID-19流行率特别高的情况下，周围环境中的病毒及PCR产生的核酸片段日益增多，可能导致假阳性的发生。例如，多年来临床上一般不用PCR作为结核分支杆菌的病原学的确诊方法，主要原因就是结核分支杆菌到处都有，无处不在，非常容易污染，导致假阳性结果。既然PCR有其局限性，就应该考虑同时采用抗体检测结果，最好还要查IgM 和IgG抗体，当然这也取决于方法学的敏感性和特异性。
大约半月余前，有关英国民众的SARS-CoV-2感染率，据其专家统计高达36%~68%（意味着该国2400万~4500万人感染）。然而，至今英国的确诊病例仍然不足4.2万人。我不知道这个数据是怎么计算出来的，既然差异很大，只能是估算值。否则，如果群体中有70%~80%的人有抵抗力，就已经达到了群体免疫的目的。这个感染率显然是高估了，与实际情况不符。因此，这篇文章从群体免疫的角度提出的病死率估算值，虽然符合小于1%病死率的"群体免疫"策略，同样非常不靠谱。
总之，虽然Verity R的研究提出，全球COVID-19病人病死率的估算值只有0.66%，但并非代表该杂志的官方立场，也完全不是全球病死率的实时播报，仅仅是流行早期阶段的一个极其初步的不完全的小样本估算而已，其间问题很多，有待探讨。因此，大家不必过于看中这个百分比，更不能掉以轻心，失去警惕性。
最后，我们现在有个流行语叫"甩锅"，我的理解就是"踢皮球"，"此一时，彼一时"。当前国内的形势很好，疾病完全控制住了，对此国人充满了自豪感。然而，"革命尚未成功，同志仍须努力"。我想给国人讲一句话，这个时候一定要记住"满招损，谦受益"，现在只是一个阶段性胜利。我们应该发扬成绩，态度上谦虚谨慎，信息上高度透明，行动上常备不懈，必须全力投入和支持全球的抗疫斗争。"唇亡齿寒"，只有同舟共济，团结协作，这样才能取得全人类的最后胜利。
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