祛病菌素
祛病菌素（pathocidin），又称8-氮鸟嘌呤（8-azaguanine），是一种具有抗病毒和抗肿瘤活性的小分子化合物，最早由国外科学家通过化学合成得到，而后发现其也存在于微生物的培养物中。祛病菌素在分子结构上具有鸟嘌呤类似物的特征，因此能够通过正常的嘌呤代谢途径掺入到核糖核苷酸（RNA）中，扰乱正常生理代谢过程，从而抑制病毒和细胞的生长。然而，作为自然界为数不多的具有独特三唑环（trizaole）结构单元的天然小分子，祛病菌素的生源前体和生物合成途径几十年来都未能阐明。同时，化学合成来源的三唑环单元已被广泛使用在医药、化工和材料等多个领域。三唑环天然合成机理的解析将有望通过合成生物学策略实现其绿色生物制造。
2020年3月31日，国际学术权威刊物《Nature Communications》杂志在线发表了来自浙江大学基础医学院、浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室杜艺岭课题组的研究论文“Nitric oxide as a source for bacterial triazole biosynthesis”。在这项研究中，研究者则通过对细菌中祛病菌素生物合成途径的研究，揭示了重要生物活性分子一氧化氮（NO）作为生源前体参与天然三唑环形成的新功能。
祛病菌素独特三唑嘧啶环的生物合成
在本文中，研究者通过同位素前体示踪法、生物合成异源重构、基因敲除、途径中间体结构鉴定和体外生化反应重建等方法，表明祛病菌素独特的三唑嘧啶环骨架来源于鸟嘌呤-5'-三磷酸（GTP）和精氨酸，在其生物合成基因簇编码的合成酶的催化下，经过一系列的酶促和非酶促反应合成终产物祛病菌素。其中，一氧化氮合成酶PtnF将精氨酸的胍基氮原子氧化解离成一氧化氮（NO）分子。NO分子在体外先与氧气反应生成活性氮（Reactive nitrogen species）NO+/N2O3，后者能与GTP来源的代谢中间体进行非酶促组装，形成含有三个氮原子直接连接的三唑嘧啶环骨架。同时，研究者在文中还探讨了体内潜在的利用NO做为底物的酶促合成路线。
此外，文章还揭示了微生物宿主细胞能通过自身的鸟嘌呤脱氨酶将祛病菌素转化为8-氮黄嘌呤，从而解除其对宿主细胞的毒性。这项工作不仅首次揭示了自然界稀有三唑环结构单元的生物合成过程，扩展了重要生物活性小分子一氧化氮的生理学作用，而且也为通过化学生物学和合成生物学策略构建三唑环结构单元提供了新的思路。
该项工作受到了科技部国家重点研发计划合成生物学重点专项、国家海外高层次人才引进计划青年项目、国家自然科学基金面上项目和浙江省杰出青年基金等项目经费的支持。
杜艺岭研究员简介
浙江大学“百人计划”研究员，博士生导师，入选国家海外高层次人才计划青年项目、浙江省海外高层次人才计划，浙江省杰出青年基金项目。多项研究成果已在《Nat Chem Biol 》、《Nat Commun 》和《PNAS 》等权威期刊发表。课题组的主要研究方向为微生物源活性小分子的遗传与生化分子基础的解析及应用（微生物化学生物学与合成生物学）。实验室应用生物化学与分子生物学、基因组学、合成生物学、有机与分析化学、结构生物学等多学科的技术手段，用于重要微生物活性合成代谢产物（天然药物、毒素、化学信号分子等）的生物合成与调控机制解析；新颖生物合成酶结构与功能研究；基于微生物合成生物学与组学技术的药物发现、结构创新及活性研究等。
课题组长期招聘天然产物化学、微生物合成生物学、结构生物学的博士后与研究助理（详情请见http://person.zju.edu.cn/yiling_du），欢迎邮件交流（[email protected]）。
恭喜杜艺岭研究员课题组
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