撰文 | 我的闺蜜老红帽
HIV诊断治疗的难点在于HIV病毒感染静息期CD4+T细胞后的超长潜伏期，即使接受抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，简称ART）数年之后，被感染细胞依旧可以存活。有预测，只有持续不断的接受70年ART才有可能从根本上消除HIV病毒【1】。换句话说，促使HIV病毒由潜伏期（latent state）进入活跃期可以加速HIV病毒的消耗，从而缩短治疗时间。之前无论是动物模型研究还是临床案例，这方面研究往往关注于外周血液中潜伏的HIV病毒，而对组织中残留的病毒关注较少【2-9】。
近日，美国北卡罗来纳大学的Ann Chahroudi和J. Victor Garcia研究组在Nature杂志发表题为Systemic HIV and SIV latency reversal via non-canonical NF-κB signalling in vivo的文章，分别采用骨髓-肝脏-胸腺（bone-marrow–liver–thymus，简称BLT）人源化小鼠感染HIV和恒河猴（rhesus macaques）感染SIV病毒模型，发现通过药物AZD5582 活化非经典的NF-κB信号通路（non-canonical NF-κB signalling pathway），可以分别诱导外周血液和组织中HIV和SIV病毒RNA的表达。这一缩短HIV潜伏期的方法，与传统HIV病毒治疗方案相结合，可以有效提高HIV清除效率。
活化经典的NF-κB途径通常具有细胞毒性。因此，作者将关注点放在了非经典的NF-κB途径，这一途径只作用于少数基因，可以介导NF-κB信号通路相对缓慢而持久的的活化【10】。二型线粒体来源的caspase激动剂（second mitochondrial-derived activator of caspases，简称SMAC）类似物可以通过抑制胞内一型和二型凋亡蛋白抑制剂（cellular inhibitor of apoptosis protein 1和2，简称 cIAP1和cIAP2）来活化非经典NF-κB信号通路。具体来说，cIAP1可以通过持续降解NF-κB诱导激酶来抑制非经典NF-κB途径，而SMAC类似物AZD5582是通过抑制此作用来活化非经典NF-κB信号通路的。作者发现，AZD5582具有极强地缩短HIV潜伏期的能力【11】，并且，对于接受ART治疗的供体细胞来说，AZD5582也可以诱导静息期CD4+细胞的HIV表达。这些结果表明，在体外活化非经典NF-κB途径很有可能缩短HIV的潜伏期。与此同时，作者还检测了AZD5582的药理学特性，发现基本上没有细胞毒性和副作用。
接下来作者采用BLT人源化小鼠感染HIV病毒模型。感染HIV的小鼠在接受ART治疗的同时，腹腔注射AZD5582（3 mg kg-1）。48小时后，注射AZD5582的小鼠血浆中HIV RNA水平显著提高：相互独立的两组实验，升高小鼠一组占50%，一组占75%。人类HIV持续感染的标志就是静息期CD4+T细胞存在可被复制的HIV病毒。因此，各级淋巴器官中静息期CD4+T细胞的HIV荷载量是AIDS治疗的重要指标之一。作者发现，注射AZD5582的小鼠，静息期CD4+T细胞的HIV荷载量分别增加了11倍（骨髓， P = 0.0201）， 21倍（胸腺， P = 0.0038）， 12倍（淋巴结， P = 0.0004, 1.4倍）（脾，P = 0.0426）, 24倍（肝，P = 0.0145）和3.2倍（肺，P = 0.0029）。这些数据表明，对于接受ART治疗的BLT小鼠，单一剂量的AZD5582就可以诱导HIV的表达，并且，可以诱导全身静息期CD4+T细胞中HIV的表达。
再下来，作者采用了与人类更加接近的恒河猴感染SIV（感染恒河猴的HIV同源病毒）模型来研究这一问题。作者每周注射AZD5582一次，连续注射10周，发现，早在首次注射96小时后，血浆中的HIV每毫升就上升了60个拷贝数，最终，会高达每毫升1390个拷贝。接下来，作者通过单基因组测序（single-genome sequencing analysis ）的方法，发现AZD5582所诱导的病毒活化，可以募集一个特异的细胞群，这群中的某些细胞很可能是通过克隆扩增而来。最后，作者关注于静息期的CD4+T细胞，发现，淋巴结和脾脏中静息期CD4+T细胞的SIV RNA水平显著提高（P = 0.0148），而SIV DNA水平则变化不大。这些结果说明，给恒河猴注射AZD5582活化非经典NF-κB途径，同样可以缩短SIV的潜伏期。
如何彻底清除HIV病毒是治疗AIDS的关键所在。在这项研究中，作者通过人源化小鼠和恒河猴两种动物模型，发现AZD5582可以有效提高血浆和各组织静息期CD4+T细胞中HIV和SIV的RNA水平，从而缩短了病毒的潜伏期。这些都结果说明，非经典NF-κB途径的活化剂对有效清除HIV病毒很有益处，有望应用于AIDS治疗。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-020-1951-3
制版人：珂
参考文献
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