上一期，我們報道了兒童復發/難治性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤的治療現狀（點擊即可閱讀），本期，我們一起來看看在兒童復發/難治性（R/R）侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治療中，有哪些新的治療方法吧。
目前，許多針對成人R/R B-NHL的新療法正在進行臨床試驗，其中大部分是在瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者中進行，其結果令人鼓舞。由於多種原因，新藥難以在兒科人群中進行測試。R/R BNHL患者中兒童人數較少，這限制了獲得一致結果的可能性，並且需要特殊的研究設計和後勤保障。年輕患者淋巴瘤生物學的差異限制了將結果從大型成人DLBCL研究轉移至小兒B-NHL研究。此外，針對兒童的臨床研究有著嚴格的法規。
R/R B-NHL的新療法
01 B細胞受體信號通路抑制劑
B細胞受體（BCR）信號通路的異常激活與多種B細胞惡性腫瘤的發病機理和進展有關。BTK是正常B細胞發育的調節劑，並在BCR接受刺激後被激活。伊布替尼是一種選擇性的小分子BTK抑制劑，它不可逆地抑制BTK的酶活性，阻止B細胞中細胞存活信號的傳遞。研究證明伊布替尼可作為單藥或與R‐ICE方案聯合用於治療R/R ABC型DLBCL患者。伊布替尼在臨床前Burkitt淋巴瘤（BL）模型中顯示出重要活性。一項在兒童、青少年和年輕人（CAYA）中正在進行的R/R B-NHL國際研究正在評估伊布替尼聯合含利妥昔單抗治療方案（R-ICE或R-VICI）的療效。
02 免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點抑制劑會阻斷那些可保護腫瘤免受T細胞識別和免疫破壞的受體。程序性死亡配體1和2（PD-L1/2）信號的激活是腫瘤細胞規避抗原特異性T細胞免疫應答的一種方法。PD-1抑制劑帕博利珠單抗結合PD-1並阻斷PD-1與配體PD-L1/2的相互作用。鑑於PD‐L1/2在原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）細胞上的表達及其在經典霍奇金淋巴瘤中的已知功效，已經在R/R PMBCL成人患者中進行了帕博利珠單抗臨床試驗。基於臨床研究結果，帕博利珠單抗最近也被FDA批准用於兒科R/R PMBCL的治療。
03 下一代單克隆抗體
已開發出下一代單克隆抗體，以增強抗體依賴性細胞毒性。奧妥珠單抗是一種抗CD20單克隆抗體，可增強Fc受體親和力；在對利妥昔單抗敏感/對利妥昔單抗耐藥的細胞系中顯示出功效。當前的II期臨床試驗（NCT02393157）正在研究奧妥珠單抗聯合ICE在R/R B-NHL的CAYA患者中的療效，並獲得了初步的非常有希望的結果（Barth et al. , 2018），入組的4名BL患者均反應良好，可以進行HSCT。
04 抗體藥物偶聯物
抗體藥物偶聯物（ADC）是一類新型的生物藥物，通過將一個小的抗癌分子附著於靶向癌細胞上特定抗原的抗體而構建。Inotuzumab（InO）是與卡奇黴素偶聯的人源化抗CD22抗體，卡奇黴素偶聯是一種能引起雙鏈DNA斷裂並導致細胞死亡的有效細胞毒性劑。InO在患有R/R急性淋巴細胞白血病（ALL）成年患者中已顯示出療效。在B‐NHL成年患者中，InO作為單藥治療或與利妥昔單抗聯用已顯示出活性。到目前為止，唯一報告的InO兒科經驗是在R/R ALL中。Bho jwani等人(2019年)報告了51例R/R ALL兒童患者採用InO治療的結果，並得出結論：InO具有良好的耐受性，是治療ALL復發患兒的有效療法。
05 雙特異性抗體
雙特異性T細胞銜接器（BiTE）使患者的細胞毒性T細胞與腫瘤細胞重定向裂解。博納吐單抗是一種結合CD19和CD3的BiTE，已被證明在複發性CD19+ B細胞前體ALL成人和兒童患者中非常有效。FDA已批准將其用於治療B‐ALL的成年和兒科患者。
雙特異性抗體治療可能會引起嚴重的神經毒性，該副作用的病理生理學尚不十分清楚，可以通過逐步增加劑量和預防性使用地塞米松來預防。
FBTA05是一種三功能構建體，將T細胞與CD20陽性R/R B細胞惡性腫瘤相結合，並且還包含功能性嵌合Fc結構域，該結構域可誘導強烈的活化依賴性細胞介導的細胞毒性反應。在異基因造血幹細胞移植之前或之後，已在10名R/R B‐NHL兒科患者中進行了研究。儘管取得了令人鼓舞的結果，但是從這個樣本量較少的異質性研究組中尚無法得出明確的結論。
06 嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞
使用過繼性細胞轉移的免疫療法是R/R B-NHL新的治療選擇。CAR‐T細胞經過離體基因工程改造，可以表達靶向特定腫瘤抗原的受體。輸注後，CAR-T細胞識別腫瘤靶標並誘導針對它們的免疫反應。已證明抗CD19 CAR-T細胞在CAYA R/R ALL和成人R/R DLBCL中有效。儘管FDA和EMA已批准抗CD19 CAR-T用於治療成人難治性DLBCL以及兒童和年輕成人（25歲以下）R/R B-ALL，但是兒科B‐NHL的數據仍有限。
CAR-T細胞療法在療效方面具有令人鼓舞的結果，但同時也可能發生嚴重毒性反應，特別是與T細胞活化相關的細胞因子釋放綜合徵（CRS）和高水平的細胞因子以及神經毒性，這需要訓練有素的專科醫護（CAR-T組）才能夠保證對患者及相關不良事件進行綜合管理。
結論
如今，R/R B-NHL兒科患者的預後仍然很差，並且根據亞型和對挽救治療的反應不同而有所區別，Burkitt淋巴瘤會出現較早的耐藥復發。到目前為止，R/R B-NHL還沒有有利於進一步進行HSCT鞏固治療的標準治療方法。由於難治性或毒性，只有50-60％的R/R B-NHL患者可以進行HSCT。現有數據並未顯示出自體HSCT鞏固治療和異基因HSCT相比有明顯優勢。對於無法從HSCT中獲益的化療耐藥患者，其預後根差。
對於R/R NHL患者，需要根據不同淋巴瘤亞型的生物學特徵選擇新療法。少數R/R NHL兒科患者有著國際合作的需求，旨在針對獨特的CAYA人群的整個年齡範圍設計生物學研究和臨床研究，以便獲得對B-NHL細胞生物學的新認識，併為新療法選擇特定的靶標，以改善這一難以治療患者群體的治療效果。
參考文獻：Maria L. Moleti, Anna M. Testi and Robin Foà. Treatment of relapsed/refractory paediatric aggressive B‐cell non‐Hodgkin lymphoma. British Journal of Haematology; 2020. doi: 10.1111/bjh.16461.
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