■記者 胡睿
《藥品註冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）和《藥品生產監督管理辦法》（以下簡稱《生產辦法》）自2020年7月1日起正式實施。為保證新《辦法》、新《生產辦法》與原《辦法》、原《生產辦法》的順利過渡和銜接。3月31日，國家藥品監督管理局對外分別發佈了“關於實施《藥品註冊管理辦法》有關事宜的公告”和“關於實施新修訂《藥品生產監督管理辦法》有關事項的公告”兩項公告。
新註冊管理辦法過渡期細則
公告明確，新修訂《藥品管理法》實施之日起，批准上市的藥品發給藥品註冊證書及附件，不再發給新藥證書。藥品註冊證書中載明上市許可持有人、生產企業等信息，同時附經核准的生產工藝、質量標準、說明書和標籤。批准的化學原料藥發給化學原料藥批准通知書及核准後的生產工藝、質量標準和標籤。
在新《辦法》實施前，以委託生產形式申請成為上市許可持有人的藥品註冊申請，按照《藥品上市許可持有人制度試點方案》的有關規定提交相關申報資料；新《辦法》實施後，按新發布的申報資料要求提交相關申報資料。
在新《辦法》實施後受理的藥品上市許可申請，申請人應當在受理前取得相應的藥品生產許可證；新《辦法》實施前受理、實施後批准的藥品上市許可申請，申請人應當在批准前取得相應的藥品生產許可證（藥品生產企業作為申請人的，在藥品上市許可申請受理時提供藥品生產許可證）。
另外，上市許可持有人試點期間至新《辦法》實施前，以委託生產形式獲得批准上市的，其上市許可持有人應當按照《藥品生產監督管理辦法》實施的相關規定向所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門申請辦理藥品生產許可證。
公告還強調，新《辦法》實施前受理的藥品註冊申請，按照原藥品註冊分類和程序審評審批。中檢院、藥典委、藥品審評中心、藥品核查中心等藥品專業技術機構應當按照合法合規、公平公正、有利於相對人的原則，在保證藥品安全的前提下開展相關工作，及時處理相關的審評、核查、檢驗、通用名稱核准等各項工作，原則上按照受理時間順序安排後續工作。申請人也可以選擇撤回原申請，新《辦法》實施後重新按照新《辦法》的規定申報。
另外，新修訂《藥品管理法》實施前批准的藥品，上市許可持有人應當按照新修訂《藥品管理法》第四十九條和《國家藥監局關於貫徹實施〈中華人民共和國藥品管理法〉有關事項的公告》（2019年第103號）關於上市許可持有人制度的有關規定更新說明書和標籤中上市許可持有人的相關信息，境內生產藥品在上市許可持有人所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門備案，境外生產藥品在藥品審評中心備案。2020年12月1日前生產的藥品可以繼續使用已印製的現有版本的說明書和標籤。已上市銷售藥品的說明書和標籤可以在藥品有效期內繼續使用。
新生產監督管理辦法過渡期細則
公告明確，自2020年7月1日起，從事製劑、原料藥、中藥飲片生產活動的申請人，新申請藥品生產許可，應當按照《生產辦法》有關規定辦理。
在2020年7月1日前，已受理但尚未批准的藥品生產許可申請，在《生產辦法》施行後，應當按照《生產辦法》有關規定進行辦理。
公告強調，現有《藥品生產許可證》在有效期內繼續有效。《生產辦法》施行後，對於藥品生產企業申請變更、重新發證、補發等的，應當按照《生產辦法》有關要求進行審查，符合規定的，發給新的《藥品生產許可證》。變更、補發的原有效期不變，重新發證的有效期自發證之日起計算。
已取得《藥品生產許可證》的藥品上市許可持有人（以下稱“持有人”）委託生產製劑的，按照《生產辦法》第十六條有關變更生產地址或者生產範圍的規定辦理，委託雙方的企業名稱、品種名稱、批准文號、有效期等有關變更情況，應當在《藥品生產許可證》副本中載明。
另外，委託雙方在同一個省的，持有人應當向所在地省級藥品監管部門提交相關申請材料，受託方應當配合持有人提供相關材料。省級藥品監管部門應當對持有人提交的申請材料進行審查，並對受託方生產藥品的車間和生產線開展現場檢查，作出持有人變更生產地址或者生產範圍的決定。
委託雙方不在同一個省的，受託方應當通過所在地省級藥品監管部門對受託方生產藥品的車間和生產線的現場檢查，配合持有人提供相關申請材料。持有人所在地省級藥品監管部門應當對持有人提交的申請材料進行審查，並結合受託方所在地省級藥品監管部門出具的現場檢查結論，作出持有人變更生產地址或者生產範圍的決定。
委託生產涉及的車間或者生產線沒有經過藥品生產質量管理規範符合性檢查（以下簡稱“GMP符合性檢查”），所在地省級藥品監管部門應當進行GMP符合性檢查。
公告明確，原已經辦理藥品委託生產批件的，在有效期內繼續有效。《生產辦法》實施後，委託雙方任何一方的《藥品生產許可證》到期、變更、重新審查發證、補發的，或者藥品委託生產批件到期的，原委託生產應當終止，需要繼續委託生產的，應當按照《生產辦法》有關生產地址和生產範圍變更的規定以及本公告的要求辦理。藥品委託生產不再單獨發放藥品委託生產批件。
2020年7月1日前，已依法取得《藥品生產許可證》，且其車間或者生產線未進行GMP符合性檢查的，應當按照《生產辦法》規定進行GMP符合性檢查。
《藥品註冊管理辦法》政策解讀
一、《辦法》修訂的背景是什麼？
藥品與人民群眾健康息息相關，黨中央、國務院高度重視。2015年以來，先後印發《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號，以下簡稱44號文件）、《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號，以下簡稱42號文件）等重要文件，部署推進藥品上市許可持有人制度試點、藥物臨床試驗默示許可、關聯審評審批、優先審評審批等一系列改革舉措。2019年6月和8月，全國人大常委會先後審議通過《疫苗管理法》和新修訂的《藥品管理法》，於12月1日起施行。兩部法律全面實施藥品上市許可持有人制度，建立藥物臨床試驗默示許可、附條件批准、優先審評審批、上市後變更分類管理等一系列管理制度，並要求完善藥品審評審批工作制度，優化審評審批流程，提高審評審批效率。現行《辦法》頒佈於2007年，在保證藥品的安全、有效和質量可控以及規範藥品註冊行為等方面發揮了重要作用，但已不適應新制修訂法律、藥品審評審批制度改革的要求以及科學進步和醫藥行業快速發展的需要，有必要進行全面修訂。
二、《辦法》修訂的思路是什麼？
這次修訂《辦法》，堅持貫徹新制修訂法律要求，吸納藥品審評審批制度改革成果圍繞明確藥品註冊管理工作的基本要求，對藥品註冊的基本制度、基本原則、基本程序和各方主要責任義務等作出規定，突出《辦法》的管理屬性。考慮到藥品註冊管理中的具體技術要求將結合技術發展不斷調整完善，在規章中不宜作具體規定，後續將以配套文件、技術指導原則等形式發佈，更好地體現藥品研發的科學規律。
三、如何加強全生命週期管理？
這次修訂《辦法》，在藥品監管理念方面創新，引入藥品全生命週期管理理念，系統進行設計，加強從藥品研製上市、上市後管理到藥品註冊證書註銷等各環節全過程、全鏈條的監管制度：一是增加GLP機構、GCP機構監督檢查相關內容，強化省級藥品監督管理部門的日常監管事權，充分發揮省級藥品監督管理部門監管作用，保障GLP、GCP持續合規和工作質量。二是明確附條件批准藥品上市後必須完成相應工作的時限要求，對未按時限要求完成的，明確相應處理措施，直至撤銷藥品註冊證書。三是增設藥品上市後變更和再註冊一章，充分體現新修訂《藥品管理法》的要求，強化藥品上市後研究和變更管理相關要求，要求持有人主動開展藥品上市後研究，對藥品的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續管理，明確藥品上市後變更分類及申報、備案和報告途徑，體現藥品全生命週期管理。四是採用信息化手段強化藥品註冊管理，建立藥品品種檔案，為實現藥品全生命週期的日常監管和各監管環節信息無縫銜接奠定基礎。增加對GLP機構、GCP機構的監管以及藥品安全信用檔案的相關要求。增加信息公開內容，公開審評結論和依據，接受社會監督，促進社會共治；將藥品說明書列為信息公開內容並適時更新，為公眾查詢使用提供方便。五是根據規章權限，對法律規定應予處罰情形予以適當細化，強化對監管人員的責任追究，嚴厲打擊研製環節數據造假等違法違規行為，營造鼓勵創新的良好環境。六是藥品上市許可申請人（持有人）的質量管理、風險防控和責任賠償等能力的建立和完善，貫穿於藥品全生命週期各環節，藥品註冊環節綜合體現在其對藥品的非臨床研究、臨床試驗、藥品試製和生產、上市前檢查核查、上市後研究、不良反應報告與處理以及藥品生產和上市許可等符合相應的管理規範、標準和要求；申請人（持有人）應當持續加強對藥品全生命週期的管理，並依法承擔主體責任。
四、如何貫徹“放管服”改革要求？
這次修訂《辦法》，按照國務院簡政放權和“放管服”要求，創新藥品註冊管理方式：一是建立關聯審評審批制度，根據新修訂《藥品管理法》規定，化學原料藥按照藥品管理，實行審批准入制度。化學原料藥生產企業應當按照《國家藥監局關於進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》（2019年第56號）的要求在“原輔包登記平臺”進行登記，並按照有關登記要求提交技術資料，明確生產場地地址等信息。藥品製劑申請人自行生產化學原料藥的，由藥品製劑申請人在“原輔包登記平臺”登記，在提出藥品製劑註冊申請時與其進行關聯；選擇其他化學原料藥生產企業的，由化學原料藥生產企業在“原輔包登記平臺”登記，藥品製劑申請人在提出藥品製劑註冊申請時與其進行關聯。取消輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的單獨審評審批事項，在審批製劑時一併審評，減少審批事項，提高審評審批效率的同時，更加突出藥品製劑持有人對輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理責任和主體地位。二是藥物臨床試驗審批實施默示許可制度，生物等效性試驗由原來的許可制度改為備案制度。三是對藥品變更實行分類管理，中等程度變更由省級藥品監督管理部門實施備案管理，微小程度變更實施企業年度報告管理，同時也進一步明確了場地變更和工藝變更的管理職責。四是依據產品創新程度和風險特點，實行基於風險的審評、核查和檢驗模式，明確必須進行藥品註冊現場核查的情形，允許同步進行藥品註冊現場核查和上市前藥品生產質量管理規範檢查，提高審評審批工作效率。五是科學設置藥品註冊檢驗流程，將藥品註冊檢驗調整為可於受理前啟動，申請人可以選擇在申請人或者生產企業所在地藥品檢驗機構進行檢驗。六是強化事中事後監管，強調研製行為持續合規，嚴格上市後研究管理要求，加強信息公開和社會監督，強化藥品全生命週期管理。
五、如何持續推進藥品審評審批制度改革？
這次修訂《辦法》，既體現、固化藥品領域改革的成果，又將引領、推動改革持續、全面深化：一是固化藥品審評審批制度改革成果。堅決落實黨中央、國務院改革部署和新制修訂法律精神，鞏固42號文件、44號文件部署的改革成果。實踐證明行之有效的改革措施，及時在部門規章中體現，能夠為審評審批制度改革提供強有力的保障。二是持續推進審評審批制度改革。按照《辦法》修訂的總體思路，《辦法》正文做原則性表述，為將來的繼續深化改革留有空間。根據新修訂《辦法》，國家局將持續推進審評審批制度改革，優化審評審批流程，提高審評審批效率，建立以審評為主導，檢驗、核查、監測與評價等為支撐的藥品註冊管理體系。
六、引入了哪些新的理念和制度？
這次修訂《辦法》，與2007版《辦法》相比，引入了許多新的理念和制度設計：一是固化了近些年藥品審評審批制度改革推出的新的改革舉措，將藥品監管中一些比較核心的新制度在新修訂《辦法》中體現。比如藥品上市許可持有人制度、藥物臨床試驗默示許可、優先審評審批、原輔包和製劑關聯審評審批、溝通交流、專家諮詢等新制度。二是進一步優化審評審批程序。比如藥品註冊檢驗可以在受理前啟動、藥品註冊現場核查和上市前藥品生產質量管理規範檢查同步實施等新理念。
七、有哪些鼓勵藥物研製和創新的新舉措？
創新是推動藥品高質量發展的力量源泉。這次修訂《辦法》，充實了鼓勵藥物研製和創新的內容，以提高藥品可及性：一是結合我國醫藥產業發展和臨床治療需求實際，參考國際經驗，增設藥品加快上市註冊程序一章，設立突破性治療藥物、附條件批准、優先審評審批、特別審批四個加快通道，並明確每個通道的納入範圍、程序、支持政策等要求。二是將《藥品管理法》《疫苗管理法》及國務院文件中列明的臨床急需的短缺藥、兒童用藥、罕見病用藥、重大傳染病用藥、疾病防控急需疫苗和創新疫苗等均明確納入加快上市註冊範圍。
八、如何體現藥物研製和註冊規律？
這次修訂《辦法》，更加註重藥物研製和註冊管理的科學規律：一是將溝通交流制度納入藥品註冊管理的基本制度。良好的溝通交流是提高審評審批質量和效率的基礎。一方面，申請人在藥物臨床試驗申請前、藥物臨床試驗過程中以及藥品上市許可申請前等關鍵階段，可以就重大問題與藥品審評中心等專業技術機構進行溝通交流；另一方面，藥品註冊過程中，藥品審評中心等專業技術機構可以根據工作需要組織與申請人進行溝通交流。二是建立了符合藥物臨床試驗特點的管理制度。比如對藥物臨床試驗實施默示許可，生物等效性試驗實施備案；從對受試者安全的保護角度，明確了藥物臨床試驗期間變更的管理和申報路徑等。三是建立了更加符合藥物研製和監管實踐的上市許可和上市後變更管理制度。藥品上市許可有完整路徑、直接申報上市路徑和非處方藥路徑，優化了申報和審批程序。藥品上市後變更按照審批、備案和報告事項進行分類管理。
九、如何鼓勵中藥傳承和創新？
支持中藥傳承和創新，一直是藥品監管工作的重要內容。為突出中藥優勢，充分考慮中藥特點，這次修訂《辦法》明確國家鼓勵運用現代科學技術和傳統研究方法研製中藥，建立和完善中藥特點的註冊分類和技術評價體系，促進中藥傳承創新，同時注重對中藥資源的保護，促進資源可持續利用。後續,將制定中藥註冊管理的專門規定，更好地促進中藥產業高質量發展。
十、藥物臨床試驗管理進行了哪些優化和強化？
這次修訂《辦法》，對藥物臨床試驗的許可備案以及藥物臨床試驗過程的管理進行細化和優化：一是藥物臨床試驗申請自受理之日起六十日內決定是否同意開展，並通過藥品審評中心網站通知申請人審批結果；逾期未通知的，視為同意，申請人可以按照提交的方案開展藥物臨床試驗。申請人擬開展生物等效性試驗的，在完成生物等效性試驗備案後，按照備案的方案開展相關研究工作。二是強化了藥物臨床試驗的過程管理。在藥物臨床試驗期間，申辦者應當定期提交研發期間安全性更新報告、報告藥物臨床試驗期間出現的可疑且非預期嚴重不良反應和其他潛在的嚴重安全性風險信息。根據安全性風險嚴重程度，可以要求申辦者採取調整藥物臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊等加強風險控制的措施，必要時可以要求申辦者暫停或者終止藥物臨床試驗。三是新增了藥物臨床試驗變更的路徑。藥物臨床試驗期間發生的變更，根據對受試者安全的影響進行相應的申報或者報告。四是明確了藥物臨床試驗實施的標準。明確了藥物臨床試驗申請自獲准之日起，三年內未有受試者簽署知情同意書的，該藥物臨床試驗許可自行失效。提出了藥物臨床試驗登記的要求。五是在法律責任中增加了未按規定開展藥物臨床試驗情況的相應罰則。
十一、藥品上市許可路徑進行了哪些優化？
《辦法》明確了三種申請藥品上市許可的路徑：一是完成支持藥品上市註冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究，確定質量標準，完成商業規模生產工藝驗證後完整的申報路徑。二是經申請人評估無需或不能開展藥物臨床試驗，符合豁免藥物臨床試驗條件的，申請人可以直接提出藥品上市許可申請的路徑。三是非處方藥可以直接提出上市許可申請的路徑。
十二、藥品註冊核查程序進行了哪些優化？
這次修訂《辦法》，對藥品註冊現場核查進行了優化：一是優化了藥品註冊現場核查模式。不再實施“逢審必查”的核查模式，對於藥品註冊研製現場核查，根據藥物創新程度、藥物研究機構既往接受核查情況等，基於風險決定是否開展；對於藥品註冊生產現場核查，根據申報註冊的品種、工藝、設施、既往接受核查情況等因素，基於風險決定是否開展。二是做好藥品註冊生產現場核查和上市前藥品生產質量管理規範檢查的銜接，需要上市前藥品生產質量管理規範檢查的，由藥品核查中心協調相關省級藥品監督管理部門與藥品註冊生產現場核查同步實施，加快了藥品上市進程，與藥品上市後監管進行有機銜接。三是明確了藥品註冊核查的定位，藥品註冊核查不是全體系的藥品生產質量管理規範檢查，其主要目的是核實申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業化生產條件，檢查藥品研製的合規性、數據可靠性等。
十三、藥品註冊檢驗程序進行了哪些優化？
這次修訂《辦法》，對藥品註冊檢驗程序進行了優化：申請人可以在完成支持藥品上市的藥學相關研究，確定質量標準，並完成商業規模生產工藝驗證後，可以在藥品註冊申請受理前提出藥品註冊檢驗，在藥品註冊申請受理前未提出藥品註冊檢驗的，由藥品審評中心在受理後四十日內啟動。藥品檢驗機構原則上應當在審評時限屆滿四十日前，將標準複核意見和檢驗報告反饋至藥品審評中心。在要求不減少、標準不降低的前提下，根據產品研發的實際進展，科學合理地設置、優化註冊流程，縮短上市註冊審評審批總時限。
十四、藥品變更管理做了哪些優化？
這次修訂《辦法》，根據藥物研製規律，對現有的藥品上市後變更程序和要求進行優化，並且新明確藥物臨床試驗期間變更和藥品上市許可審評期間變更的路徑：一是明確藥物臨床試驗期間變更的程序和要求。對於臨床試驗期間變更的管理，尊重藥物研製規律，增加了對藥物臨床試驗期間變更要求和程序，根據對受試者安全的影響程度採取申報變更或報告的方式進行管理。二是明確了上市審評期間的變更管理原則。上市許可審評期間，發生可能影響藥品安全性、有效性和質量可控性的重大變更的，申請人應當撤回原註冊申請，補充研究後重新申報；不涉及技術內容的變更，應當及時告知藥品審評中心並提交相關證明性材料。三是對於上市後變更的管理，在原《辦法》規定需要報補充申請和備案的基礎上，增加了年度報告的途徑。四是生產場地變更需要按照《藥品生產監督管理辦法》第十六條的規定執行。
十五、補充資料程序進行了哪些優化？
這次修訂《辦法》，對補充資料的程序和要求進行了細化和優化：一是需要申請人在原申報資料基礎上補充新的技術資料，即有新的研究數據需要再次進行審評的，藥品審評中心發出補充資料要求時列明全部問題，原則上只能提出一次補充資料要求，申請人應當按要求一次性提交全部補充資料，此種補充資料的時限是八十日。二是新增了對申報資料解釋說明的途徑，需要申請人僅對原申報資料進行解釋說明，不需要補充新的研究數據。此種補充資料的時限是五日，審評計時不停擺。三是藥物臨床試驗申請、藥物臨床試驗期間的補充申請實施默示許可，由於時限僅有六十日，因此在審評期間，不得補充新的技術資料，僅允許對原申報資料進行解釋說明。四是存在實質性缺陷無法補正的，不再要求申請人補充資料，基於已有申報資料做出不予批准的決定。五是申請人未能在上述規定時限內補充資料的，該藥品註冊申請不予批准。
十六、如何實現藥品註冊時限可預期？
這次修訂《辦法》，對業界普遍關心的藥品註冊時限進行了優化：一是明確藥品註冊管理各環節各部門的職責，做好藥品註冊受理、審評、核查和檢驗等各環節的銜接，提高藥品註冊效率和註冊時限的預期性。二是明晰各項具體工作的負責部門，將各項具體工作明確到具體負責的有關單位。三是將原來的審評、核查和檢驗由“串聯”改成“並聯”，在審評時限的二百日內，明確審評過程中提出核查檢驗啟動時間點為受理後四十日內，完成時間點為審評時限結束前四十日，保證總時限可控。
十七、如何做到藥品註冊工作公開透明？
提高審評審批透明度是近年來藥品審評審批制度改革的重要任務。這次修訂《辦法》在總則明確了藥品註冊管理遵循公開、公平、公正的原則，並在《辦法》正文加強藥品審評審批過程公開透明、加強社會監督、保護持有人合法權益和保障審評審批公平公正作出清晰的規定：一是國家局依法向社會公佈藥品註冊審批事項清單及法律依據、審批要求和辦理時限，向申請人公開藥品註冊進度，公示藥物臨床試驗結果信息，向社會公開批准上市藥品的審評結論和依據以及監督檢查發現的違法違規行為，接受社會監督，實現社會共治。二是批准上市藥品的說明書應當向社會公開並及時更新。其中，疫苗還應當公開標籤內容並及時更新。三是建立收載新批准上市以及通過仿製藥質量和療效一致性評價的化學藥品目錄集，載明藥品名稱、活性成分、劑型、規格、是否為參比製劑、持有人等相關信息，及時更新並向社會公開。
十八、對藥品註冊申請的審評審批結論有爭議時有哪些救濟途徑？
這次修訂《辦法》，根據前期改革經驗，對藥品註冊申請審評審批結論有爭議的救濟途徑進行了優化：一是為簡化程序，提高實效，新修訂《辦法》不再單設審批結束後的複審程序，而是將複審工作的實質內容前置到審評結束前，對審評結論有異議的，申請人可以在審評階段提出，將異議問題儘早在前端解決。二是審批結束後，申請人仍有異議的，可以採取行政複議和行政訴訟等手段維護權益。
十九、《辦法》有哪些相關文件和工作？
《辦法》發佈後有多項需要配套開展的工作和發佈的文件，同時還要根據工作需要補充增加，與之配套的規範性文件和技術指導原則等正在加快制修訂。目前正在重點推進中藥、化學藥和生物製品的註冊分類及申報資料要求、變更分類及申報資料要求、再註冊申報資料要求、持有人變更上市許可等配套文件，將按照成熟一個發佈一個的原則，陸續發佈實施。後續，將進一步豐富技術指導原則體系，提升技術指導原則體系的全面性和系統性，既為審評審批、核查檢驗提供技術參考，又為支持行業發展、鼓勵創新提供引導。
《藥品生產監督管理辦法》政策解讀
一、藥品生產環節如何落實新修訂《藥品管理法》要求？
根據新修訂《藥品管理法》，為落實生產質量責任，保證生產過程持續合規，符合質量管理規範要求，加強藥品生產環節監管，規範藥品監督檢查和風險處置，修訂了《藥品生產監督管理辦法》。
一是全面規範生產許可管理。明確藥品生產的基本條件，規定了藥品生產許可申報資料提交、許可受理、審查發證程序和要求，規範了藥品生產許可證的有關管理要求。
二是全面加強生產管理。明確要求從事藥品生產活動，應當遵守藥品生產質量管理規範等技術要求，按照國家藥品標準、經藥品監管部門核准的藥品註冊標準和生產工藝進行生產，保證生產全過程持續符合法定要求。
三是全面加強監督檢查。按照屬地監管原則，省級藥品監管部門負責對本行政區域內的藥品上市許可持有人，製劑、化學原料藥、中藥飲片生產企業的監管。對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等供應商、生產企業開展日常監督檢查，必要時開展延伸檢查。建立藥品安全信用檔案，依法向社會公佈並及時更新，可以按照國家規定實施聯合懲戒。
四是全面落實最嚴厲的處罰。堅持利劍高懸，嚴厲打擊違法違規行為。進一步細化《藥品管理法》有關處罰條款的具體情形。對違反《藥品生產監督管理辦法》有關規定的情形，增設了相應的罰則條款，保證違法情形能夠依法處罰。
二、藥品監管部門生產監管事權如何進一步明確規定？
為強化藥品生產環節監管, 明確監管事權劃分, 《藥品生產監督管理辦法》在堅持屬地監管原則的基礎上，細化了藥品監管部門在藥品生產環節的監管事權，做到權責清晰，確保藥品生產監管工作落到實處。
一是明確國家藥監局主管全國藥品生產監督管理工作，對省級藥品監管部門的藥品生產監督管理工作進行監督和指導。
二是國家藥監局核查中心組織制定藥品檢查技術規範和文件，承擔境外檢查以及組織疫苗巡查等，分析評估檢查發現風險、做出檢查結論並提出處置建議，負責各省級藥品檢查機構質量管理體系的指導和評估。
三是國家藥監局信息中心負責藥品追溯協同服務平臺、藥品安全信用檔案建設和管理，對藥品生產場地進行統一編碼。
四是堅持屬地監管原則，省級藥品監管部門負責本行政區域內的藥品生產監督管理，承擔藥品生產環節的許可、檢查和處罰等工作。
三、為什麼藥品上市許可持有人需要取得《藥品生產許可證》？
《藥品管理法》規定，從事藥品生產活動，應當經所在地省級藥品監管部門批准，取得《藥品生產許可證》。《藥品生產監督管理辦法》進一步明確藥品上市許可持有人（包括自行生產或者委託生產的）應當申請取得《藥品生產許可證》，並細化了相關工作程序和要求，對申請發證、到期重新審查、變更、註銷、吊銷等要求都進行了統一規定。
一是從法律規定方面看。按照新修訂《藥品管理法》第三十二條、第四十一條規定，持有人作為從事藥品生產的主體，無論自行生產藥品還是通過委託生產藥品，都屬於生產行為，申請取得《藥品生產許可證》，符合新修訂《藥品管理法》的立法精神。
二是從實際監管工作方面看。法律規定藥品上市許可持有人對藥品從研製到使用以及上市後的藥品安全性、有效性和質量可控性負責，對藥品生產持續合規和變更管理等持續改進依法承擔責任。持有人依法申請《藥品生產許可證》，與當前藥品生產監管的政策和要求保持無縫銜接，更好地落實持有人的主體責任，同時也明確了持有人取得許可證後的相關行政管理措施。
三是從推進“放管服”改革方面看。在持有人試點期間，持有人在招標、銷售、稅務等多方面存在“最後一公里”問題，持有人申請取得藥品生產許可證後，可以更好地釋放政策紅利，解決實際困難。
四、如何申請取得藥品生產許可證？
《藥品管理法》規定，從事藥品生產活動，應當取得藥品生產許可證。這是從事藥品生產的起點，也是必要條件。《藥品生產監督管理辦法》對生產許可證的核發條件、辦理程序時限、現場檢查要求等環節進行了規定。
一是規定了取得生產許可證的條件。從事藥品生產，應當具備機構人員、設施設備、質量管理、檢驗儀器設備、質量保證規章制度等5方面條件。另外，還對疫苗生產企業進行了特殊規定。
二是規定了許可程序和時限要求。申請人應當按照申報資料要求，向所在地省級藥品監管部門提出申請。省級藥品監管部門收到申請後，根據不同情形，在規定時限內作出是否受理、是否予以批准的決定。明確了藥品生產許可中所有時間都是以工作日計，技術審查和評定、現場檢查、企業整改等所需時間不計入期限。同時，藥品監管部門應當公開審批結果，並提供條件便利申請人查詢審批進程。
三是規定了變更內容。對登記事項和許可事項的變更內容進行了規定，明確了許可證變更的辦理時限等。對於不予變更的，省級藥品監管部門應當書面說明理由，並告知申請人享有依法申請行政複議或者提起行政訴訟的權利。
四是規定了許可證有效期屆滿發證。許可證有效期屆滿，需要繼續生產藥品的，應當在有效期屆滿前六個月，向原發證機關申請重新發放藥品生產許可證。原發證機關在綜合評定後，在藥品生產許可證有效期屆滿前作出是否准予其重新發證的決定，逾期未作出決定的，視為同意重新發證，並予補辦相應手續。
同時，《藥品生產監督管理辦法》還規定了許可證補發、吊銷、撤銷、註銷等辦理程序要求。
五、如何加強藥品GMP質量監管？
取消藥品GMP認證發證是國務院做出的重大決策部署，目的是為了提高GMP實施的科學性，強化藥品生產企業持續合規的主體責任。新修訂的《藥品管理法》進行了規定，國家藥監局2019年第103號公告也進行了工作部署和要求。在GMP認證發證取消後，藥品監管部門將從以下幾方面加強GMP的監督實施，做好藥品監管工作。
一是全面落實國務院“放管服”改革要求。自2019年12月1日起，取消藥品GMP認證，不再受理GMP認證申請，不再發放藥品GMP證書。取消GMP認證發證後，藥品生產質量管理規範仍然是藥品生產活動的基本遵循和監督管理的依據，藥品監管部門將切實加強上市後的動態監管，由五年一次的認證檢查，改為隨時對GMP執行情況進行檢查，監督企業的合規性，對企業持續符合GMP要求提出了更高的要求。
二是進一步明確了藥品生產質量管理規範相關要求。《藥品生產監督管理辦法》對藥品生產監管工作重新進行了頂層設計，對藥品生產質量管理規範符合性檢查的檢查頻次及要求等都進行了明確規定，對生產過程中不遵守藥品生產質量管理規範的法律責任也進行了規定。通過上市前的檢查、許可檢查、上市後的檢查、行政處罰等措施，將執行藥品生產質量管理規範的網格織得更緊密，監管檢查形式更加靈活，真正做到了藥品生產質量管理規範貫穿於藥品生產全過程。
三是進一步明確事權劃分。明確了國家和省級藥品監管部門的事權劃分，以及國家藥監局核查中心、信息中心等審評、檢驗、核查、監測與評價專業技術機構的具體事權和責任。在全面實施藥品上市許可持有人制度下，進一步明確了跨省委託生產的總體要求，保證全國執行藥品生產質量管理規範標準尺度一致，有利於檢查結果的互聯互通和共享使用，從而促進跨省委託監管能夠落地實施。
四是進一步做好藥品檢查相關規範性文件制修訂工作。《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品生產監督管理辦法》等法律法規規章對藥品檢查進行了相關的規定，國家藥監局正在組織制定藥品檢查管理規定等配套規範性文件，為下一步細化檢查工作、執行好藥品生產質量管理規範打下堅實的基礎。
六、如何做好生產環節的跨省監管工作？
國家對藥品管理實行藥品上市許可持有人制度。為做好持有人委託生產特別是跨省委託生產監管工作，《藥品生產監督管理辦法》對相關制度進行了明確規定。
一是明確監管事權劃分。堅持屬地監管原則，省級藥品監管部門負責本行政區域內的藥品生產監督管理，承擔藥品生產環節的許可、檢查和處罰等工作。負責對藥品上市許可持有人，製劑、化學原料、中藥飲片生產企業的監督管理。
二是加強跨省監管協同。對於持有人和受託藥品生產企業不在同一省的，由持有人所在地省級藥品監管部門負責對藥品上市許可持有人的監督管理，受託藥品生產企業所在地省級藥品監管部門負責對受託藥品生產企業的監督管理。有關省級藥品監管部門加強監督檢查信息互相通報，及時將監督檢查信息更新到藥品安全信用檔案中，並可以根據通報情況和藥品安全信用檔案中監管信息更新情況開展調查，對持有人或者受託藥品生產企業依法作出行政處理，必要時可以開展聯合檢查。
三是做好檢查執法銜接工作。在藥品生產監督檢查過程中，發現存在涉嫌違反藥品法律、法規、規章的行為，藥品監管部門應當做好檢查執法銜接，按照職責和權限依法查處，涉嫌犯罪的移送公安機關處理。
七、持有人如何開展藥品年度報告？
新修訂《藥品管理法》明確規定“藥品上市許可持有人應當建立年度報告制度，每年將藥品生產銷售、上市後研究、風險管理等情況按照規定向省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門報告”。建立並實施年度報告制度是持有人應盡的法定義務，該制度的實施有利於進一步強化持有人的藥品全生命週期質量管理意識，增強持有人守法合規主動性，推動持有人持續改進質量體系，提升藥品生產質量管理規範執行水平，特別是督促持有人加強藥品上市後研究和風險管理，全面提升藥品質量，保障藥品安全、有效和質量可控，更好地保障公眾用藥安全和促進公眾健康。
《藥品生產監督管理辦法》對年度報告工作進一步進行了規定，明確藥品上市許可持有人應當建立年度報告制度，同時，要求疫苗上市許可持有人應當按照規定向國家藥監局進行年度報告。目前，國家藥監局加快藥品年度報告信息化平臺建設。藥品監管部門將通過年度報告制度，掌握持有人每年藥品生產銷售、上市後研究、風險管理等方面的信息和數據，推動藥品生產監管逐步實現精準監管、科學監管目標。
八、持有人如何落實短缺藥品報告？
黨中央國務院高度重視短缺藥品保供穩價工作，國務院辦公廳印發《關於進一步做好短缺藥品保供穩價工作的意見》（國辦發〔2019〕47號），明確部門責任分工，更好保障群眾基本用藥需求。新修訂《藥品管理法》規定“國家實行短缺藥品清單管理制度。藥品上市許可持有人停止生產短缺藥品的，應當按照規定向國務院藥品監督管理部門或者省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門報告”。
《藥品生產監督管理辦法》進一步細化短缺藥品報告要求。國家短缺藥品供應保障工作會商聯動機制牽頭單位向社會發布實施停產報告的短缺藥品清單，持有人停止生產列入短缺藥品清單的藥品，應當在計劃停產實施六個月前向所在地省級藥品監督管理部門報告；發生非預期停產的，在三日內報告所在地省級藥品監督管理部門，必要時向國家藥監局報告。藥品監管部門接到報告後及時通報同級短缺藥品供應保障工作會商聯動機制牽頭單位。持有人對列入國家實施停產報告的短缺藥品清單的藥品，未按照規定進行停產報告的，依法予以處罰。
九、藥品生產環節如何加強風險管理？
為貫徹《藥品管理法》風險管理的原則，守住藥品質量安全的底線，《藥品生產監督管理辦法》進一步強化風險管理措施，保障藥品的質量安全。
一是落實企業主體責任。明確持有人和藥品生產企業法定代表人、主要負責人的相關責任，對發生與藥品質量有關的重大安全事件，依法報告並開展風險處置，確保風險得到及時控制。持有人應當立即對相關藥品及其原料、輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器、相關生產線等採取封存的控制措施。強調生產過程中開展風險評估、控制、驗證、溝通、審核等質量管理活動，對已識別的風險及時採取有效風險控制措施。開展風險獲益評估和控制，制定上市後藥品風險管理計劃，主動開展上市後研究。
二是加強監督檢查。省級藥品監管部門結合企業遵守藥品法律法規、藥品生產質量管理規範和質量體系運行情況，根據風險管理原則進行審查，在藥品生產許可證有效期屆滿前作出是否准予其重新發證的決定。根據藥品品種、劑型、管制類別等特點，結合國家藥品安全總體情況、藥品安全風險警示信息、重大藥品安全事件及其調查處理信息等，以及既往檢查、檢驗、不良反應監測、投訴舉報等情況確定檢查頻次，特別強調對麻醉藥品、第一類精神藥品、藥品類易製毒化學品生產企業每季度檢查不少於一次。對疫苗、血液製品、放射性藥品、醫療用毒性藥品、無菌藥品等高風險藥品生產企業，每年不少於一次藥品生產質量管理規範符合性檢查。
三是強化風險處置。藥品監管部門在檢查過程中應按規定及時報告發現存在的藥品質量安全風險情況。通過檢查發現生產管理或者疫苗儲存、運輸管理存在缺陷，有證據證明可能存在安全隱患的，應當依法採取相應的控制措施，如發出告誡信，並採取告誡、約談、限期整改，以及暫停生產、銷售、使用、進口等措施。對持有人應召回而未召回的，藥品監管部門責令其召回。風險消除後，採取控制措施的藥品監督管理部門應當解除控制措施。
四是強化問責處置。規定省級藥品監管部門未及時發現生產環節藥品安全系統性風險，未及時消除監督管理區域內藥品安全隱患的，或者省級人民政府未履行藥品安全職責，未及時消除區域性重大藥品安全隱患的，國家藥品監督管理局應當對其主要負責人進行約談。被約談的省級藥品監管部門和地方人民政府應當立即採取措施，對藥品監督管理工作進行整改。約談情況和整改情況應當納入省級藥品監督管理部門和地方人民政府藥品監督管理工作評議、考核記錄。
■來源/國家藥監局官網
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