Cell -- 淋巴瘤驱动突变介导致病性自身抗体的产生

撰文 | Katherina

致病性自身抗体导致了许多自身免疫疾病的发生，但是我们尚不清楚这些自身抗体是如何躲过免疫检查点(Immune Checkpoints)的。长久以来，人们普遍认为自身免疫疾病与淋巴癌有很多相似的特点。之前有过相关小鼠研究发现，有自身反应的B细胞在“躲避”了细胞凋亡检查点之后，由于CARD11基因突变，导致这些专门针对自身的B细胞分化成熟为浆细胞更多地会在人类B细胞淋巴瘤内聚集。但是，由于我们从正常细胞中很难发现自身抗体的产生，所以我们很难说是否淋巴瘤驱动的体细胞突变导致了自身免疫疾病的发生。而就算存在着自身抗体，我们也很难解释为什么原本“无害”的抗体会导致自身免疫疾病的发生。

近日，来自澳大利亚Garvan医学研究所ChristopherC. Goodnow 与JoanneH. Reed的研究团队在Cell上发表了题为Lymphoma Driver Mutations in the Pathogenic Evolution of an Iconic Human Autoantibody的文章。该团队通过进行单细胞多组学分析(Single-cellmulti-omics analysis)证实了很少量的细胞会产生致病性自身抗体。作者进一步通过DNA和RNA测序比较发现，与B细胞分化，V(D)J重排相关的淋巴瘤驱动基因突变主要存在于会产生致病性自身抗体的反常B细胞中。此类基因突变使原本“无害”的抗体产生向不溶性聚集体的相变成为攻击自身的抗体。

该研究团队认为在混合型（II型）冷球蛋白血症血管炎（cryoglobulinemicvasculitis）患者体内存在广泛性的自身抗体类风湿性因子(rheumatoid factor，RF)。他们分析了四名患者体内致病RF抗体的核酸序列后主要发现四种与可变区突变相关的致病性抗体，在进一步用温移分光光度计测定发现突变会促使它们在低于30摄氏度的时候相变成不溶性聚集体，从而导致许多自身免疫疾病，神经退行性疾病的发生。在对大量产生自身抗体的反常B细胞和记忆B细胞进行单细胞分选后，对153个淋巴瘤驱动基因的外显子靶向捕获测序得出在淋巴癌和白血病中反复出现这些驱动突变。通过单细胞DNA测序分析，淋巴瘤驱动突变的基因会导致反常B细胞更多产生自身抗体，导致致病性冷球蛋白血症血管炎的发生。

其中两位病人体内的B细胞的次级淋巴小结中发现了KLHL6基因的突变。当2011年与2013年前后两次比较其中一位SS2号病人的反常细胞KLHL6基因突变与正常B细胞后，研究人员发现KLHL6基因在反常细胞中的突变可能导致了V(D)J重排相关基因的突变由此导致致病性抗体的产生。为了进一步验证，他们杂交产生了与SS2号病人相类似的KLHL6突变型小鼠模型。同样地他们对SWHEL单细胞V(D)J外显子测序后发现，KLHL6基因突变的B细胞产生了更多的抗体突变。而只有5%左右的正常B细胞会产生单一性的V(D)J突变，27%KLHL6突变的记忆B细胞会聚集1-7种V(D)J突变。由此可见，

这项研究成果为研究早期淋巴瘤发生发展提供了独特的研究视角，以期利用单细胞多组学分析自身免疫细胞，从而揭示更多自身免疫疾病的起因、与淋巴瘤相关的发生发展，从而应用于淋巴瘤临床靶向治疗之中。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.029

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關鍵字: 淋巴瘤 介导 白血病