尽管儿童和青少年经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的治愈率很高，但复发难治性疾病的管理仍是一个具有挑战性的临床问题。2020年欧洲儿童霍奇金淋巴瘤工作组提出了首次复发难治性cHL的分层模式和治疗建议。《医师报》特邀
中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主任张翼鷟教授团队对指南进行解读。指南包括诊断程序、预后模型和危险分层、基于不同危险度分层的治疗策略等，不仅为临床医生提供标准化的诊断和治疗指导，也为今后临床试验的开展奠定基础。
指南由EuroNet(欧洲儿童霍奇金淋巴瘤协会)的工作组制定，工作组由该领域的多学科专家团队组成。以数据库(Medline, PubMed)中搜索到的文献综述（截止至2019年4月）为基础，检索时使用了儿童、霍奇金淋巴瘤、复发、难治性、FDG-PET、移植、预后因素、反应等关键词。基于随机研究、非随机试验、文献综述和专家共识中获得的最佳证据来制定关键建议。
一.SDCT 与 HDCT/ASCT
这部分列举了在儿童首次复发难治性cHL患者中比较常规剂量化疗（SDCT）和高剂量化疗/自体干细胞移植（HDCT/ASCT）的重要研究，说明为什么需要使用危险度分层和治疗反应的方法来挽救儿童R/R cHL患者。一些患者经过非HDCT治疗也可以被挽救，HDCT更适用于原发进展性疾病和多次复发的患者。
二.复发时的诊断程序
该指南指出，在挽救治疗前有必要对复发患者进行疾病评估，包括组织活检和重新分期。重新分期建议通过更敏感的FDG-PET扫描来完成,并强调移植前功能成像的重要性。
三.危险度分层
指南依据复发时的三个因素来划分低危组合标危组，以确定个体化的挽救治疗方案,包括(1)复发时间;(2)复发时的分期;(3)初治时的治疗方案；治疗反应不佳者归入高危组（见下表）。
四.挽救化疗的反应
指南强调挽救化疗后PET-CT对R/R cHL患者的预后价值。根据PET2(一线常规剂量挽救方案2程后评估)和PET4（2线常规剂量挽救方案2程后评估）的疗效对患者进行危险分层和推荐挽救方案。指南强调在一线挽救或二线挽救性SDCT后和HDCT前的FDG-PET状态对生存的影响，通过SDCT达到完全代谢缓解(CMR)或充分反应(AR)的重要性。CMR（定义为Deauville评分1-3或qPET<1.3)是挽救性SDCT的目标。
Figure 1. Summary of Treatment strategies. ASCT = autologous stem cell transplant, CMR = complete metabolic remission, DS = Deauville score, HDCT =high dose chemotherapy, IFRT = involved filed radiotherapy, SDCT = standard dose chemotherapy.
1.常规标准剂量挽救化疗方案
一线挽救方案仍采用传统的化疗药物，目前尚无标准方案。研究显示IGEV方案(异环磷铵、吉西他滨、长春瑞滨和强的松龙)有效率高，总有效率（ORR）为(81.3%)，该方案在过去5年中广泛使用，并具有高效低毒的干细胞动员潜力。备选方案包括ESHAP、IEP-ABVD(异环磷酰胺、依托泊苷、泼尼松龙、阿霉素、博莱霉素、长春碱、达卡巴嗪)、ICE等，这些方案的总有效率(ORR)均在70%以上。
靶向药物常用于二线或二线之后的挽救治疗。维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin ，BV）是一种与微管蛋白偶联的抗CD30抗体，单药BV治疗儿童R/R HL的ORR和CR率分别为47%和33%，毒性可耐受。不建议BV单药，BV联合苯达莫司汀（BV-B）方案的CR率和ORR率分别为74%和94%，联合ESHAP、DHAP、ICE或IGEV等化疗也有良好效果。
研究显示HRS细胞过表达PD-L1，可抑制T细胞活化，对SDCT挽救方案和BV耐药的高危患者可考虑免疫治疗。PD-1抑制剂治疗仍然是儿童和青少年R/R cHL的一种实验性治疗方案，单药Nivolumab治疗R/R cHL患者的缓解率低（CR率为17%），初步数据显示BV联合Nivolumab使64%的R/R cHL患者获得CMR。
一些免疫疗法对儿童和年轻成人HL的临床研究正在进行 (NCT02332668, NCT03605589, NCT03407144)，但免疫治疗要成为常规治疗选择还需要更多的临床试验结果来支持。
指南不建议单纯放疗(RT)作为挽救治疗，但建议常规剂量化疗挽救后PET2 CMR的低危组患者、有选择的标危患者、高剂量化疗和自体干细胞移植后的高危组患者接受放疗。指南担心再放疗区的高累积剂量可能具有不可接受的毒性，不建议既往接受RT的患者首次挽救采用常规剂量化疗联合放疗。指南还提到质子治疗的现代放射技术，质子放疗具有相似的无复发生存率，但对重要器官累计剂量低，可减少儿童和青少年患者的长期副作用，适用于一线RT失败的患者。
5.自体移植的预处理方案
指南建议：1.预处理方案推荐BEAM(或LEAM)；2.不建议使用含放疗的预处理。BEAM是一种最常用的疗效和毒性都可接受的预处理方案。由于卡莫司汀具体急性和晚期毒性，因此进行了很多II期随机对照临床试验，以研究用是否其他药物可替代卡莫司汀 。但到目前为止，还没有明确的证据表明其他方案优于BEAM。
含苯达莫司汀的预处理方案生存率相当，但非血液学毒性更大。需要指出的是,异基因造血干细胞移植从来不是儿童和青少年R/R HL患者的标准选择,仅限于HDCT/ASCT后复发的患者，且需充分考虑毒性。
对于高危患者和有选择的标危患者，指南建议BV维持治疗或RT作为HDCT/ASCT后的巩固治疗。有明确证据表明，这两种治疗方法可显著提高ASCT后患者的生存期。最近一项针对ASCT后RR cHL患者的2期研究表明，Pembrolizumab可将ASCT后18个月的无进展生存(PFS)从60%提高到80%。
另一项多中心、多队列、单臂2期试验也表明，Nivolumab对经自体干细胞移植和BV治疗后进展的经典型霍奇金淋巴瘤患者具有较好的反应率和安全性。因此，需要进一步的随机对照试验来验证免疫治疗在HDCT/ASCT后巩固治疗中的作用。
专 家 点 评
指南在分析大量R/R cHL治疗方案的数据基础上，提出了较好地管理儿童和青少年R/R cHL患者的治疗建议。然而，一些关键的建议是基于非随机试验或文献综述。例如，没有随机试验数据比较儿童患者SDCT和HDCT。此外，也有研究者提出了不同的分层模型，将B症状和复发时的结外病变作为危险因素。
因此，需要进一步的研究来证明危险度分层因素的合理性。在未来几年，需开展更多的合作致力于大型前瞻性临床试验，寻找儿童和青少年R/R疾病的驱动因素和更有效低毒的治疗方案来改善患者的生存和生活质量。
文/中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科 王娟，关锦秋，张翼鷟
閱讀更多 醫師報腫瘤頻道 的文章
