關於病菌的歷史作用的最令人生畏的例子，來自隨同哥倫布1492年的航行而開始的歐洲人對美洲的征服。雖然被那些殺人不眨眼的西班牙征服者殺死的印第安人不計其數，但兇惡的西班牙病菌殺死的印第安人卻要多得多。為什麼在歐洲和美洲之間這種可怕的病菌的交流是這樣不對等？為什麼印第安人的疾病沒有大批殺死西班牙入侵者，並傳回歐洲，消滅掉歐洲95%的人口？同樣的問題也出現在被歐亞病菌大批殺死的其他土著身上，以及企圖征服亞非熱帶地區的歐洲人身上。
人類歷史上致命病菌的重要性，可以從歐洲人征服新大陸並使那裡人口減少這件事得到很好的例證。印第安人在病床上死於歐亞大陸的病菌的，要比在戰場上死於歐洲人的槍炮和刀劍下的多得多。這些病菌殺死了大多數印第安人和他們的領袖，消磨了倖存者的士氣，從而削弱了對歐洲人的抵抗。
例如，1519年科爾特斯率領600個西班牙人在墨西哥海岸登陸，去征服擁有好幾百萬人口的勇猛好戰的阿茲特克帝國。科爾特斯到達阿茲特克的首都特諾奇提特蘭城，又帶著他的“僅僅”損失了三分之二的隊伍逃走，並一路打回海岸，這既證明了西班牙人的軍事優勢，也證明了阿茲特克人開始時的幼稚。但當科爾特斯的第二次襲擊來到時，阿茲特克人就不再幼稚，而是極其頑強地展開了巷戰。
使西班牙人取得決定性優勢的是天花。1520年，天花隨著一個受到感染的來自西班牙屬地古巴的奴隸到達墨西哥。由此而產生的天花流行接著殺死了阿茲特克的近一半人口，包括奎特拉瓦克皇帝。大難不死的阿茲特克人也被這種怪病弄得士氣低落，因為這種病專殺印第安人而竟不傷害西班牙人，就好像在為西班牙人的不可戰勝作宣傳似的。到1618年，墨西哥原來2000萬左右的人口急劇減少到160萬左右。
阿茲特克風格的雕塑
皮薩羅於1531年率領168個人在秘魯海岸登陸去征服有幾百萬人口的印加帝國時，同樣帶來了一場浩劫。對皮薩羅來說幸運的而對印加人來說不幸的是，天花已在1526年由陸路到達，殺死了印加的很大一部分人口，包括瓦伊納·卡帕克皇帝和他的指定繼承人。皇位空缺的結果是使瓦伊納·卡帕克的另兩個兒子阿塔瓦爾帕和瓦斯卡爾捲入了一場內戰，使皮薩羅在征服這個分裂的帝國時坐收漁人之利。
當我們美國人想到1492年的新大陸人口最多的社會時，出現在我們心頭的往往只有阿茲特克人和印加人的社會。我們忘記了北美洲也曾在那最合邏輯的地方——密西西比河流域養活了人口眾多的印第安人社會，我們今天的一些最好的農田就在這個地方。然而，在這種情況下，西班牙征服者對於摧毀這些社會並未起到直接的作用；一切都是由事先已經傳播的歐亞大陸的病菌來完成的。
當埃爾南多·德索托成為第一個歐洲征服者於1540年在美國東南部行軍時，他來到了兩年前因當地居民死於流行病而被放棄的一些城鎮舊址。這些流行病是從沿海地區印第安人那兒傳來的，而這些印第安人又是被到沿海地區來的西班牙人感染的。西班牙人的這些病菌趕在這些西班牙人之前向內陸傳播了。
埃爾南多·德索托
德索托仍然看得到密西西比河下游沿岸的一些人口稠密的印第安城鎮。在這次遠征結束後，又過了很久，歐洲人才又一次到達密西西比河河谷，但這時歐亞大陸的病菌已在北美洲安家落戶，並不斷向四處傳播。到歐洲人下一次在密西西比河下游出現，即17世紀初法國移民出現時，所有這些印第安人的大城鎮已經消失殆盡。
它們的遺蹟就是密西西比河河谷的那些大土堆。直到最近我們才知道，構築這種大土堆的社會，有許多在哥倫布到達新大陸時仍然大部分完好無損，它們的瓦解（可能是疾病造成的結果）是從1492年到歐洲人對密西西比河進行系統勘探這一段時間裡發生的。
考古發掘和對最早的歐洲探險者所留下的關於我們海岸地區的詳盡描寫表明，印第安人原來的人數在2000萬左右。就整個新大陸來說，據估計在哥倫布來到後的一兩個世紀中，印第安人口減少了95%。主要的殺手是舊大陸來的病菌。印第安人以前從來沒有接觸過這些病菌，因此對它們既沒有免疫能力，也沒有遺傳抵抗能力。天花、麻疹、流行性感冒和斑疹傷寒爭先恐後地要做殺手的頭把交椅。好像這些病還嫌不夠似的，緊隨其後的還有白喉、瘧疾、流行性腮腺炎、百日咳、瘟疫、肺結核和黃熱病。
在無數情況下，白人實際上在當地親眼目睹了病菌來到時所產生的破壞。例如，1837年，具有我們大平原最精緻的文化之一的曼丹族印第安部落，從一艘自聖路易斯沿密蘇里河逆流而上的輪船上感染了天花。某個曼丹人村莊裡的人口在幾個星期之內就從2000人急劇減少到不足40人。
雖然有十幾種來自舊大陸的主要傳染病在新大陸安家落戶，但也許還沒有一種主要的致命疾病從美洲來到歐洲。唯一可能的例外是斑疹傷寒，但它的原發地區仍然是有爭議的。如果我們還記得稠密的眾多人口是我們的人群傳染疾病演化的先決條件的話，那麼病菌的這種單向交流就甚至更加引人注目。如果最近對前哥倫布時代新大陸人口的重新估計是正確的，它不會比同時代的歐亞大陸人口少得太多。新大陸的一些城市，如特諾奇提特蘭城，屬於當時世界上人口最多的城市。為什麼特諾奇提特蘭城沒有可怕的病菌在等待著那些西班牙人呢？
《門多薩手抄本》描寫的特諾奇提特蘭的建城故事
一個可能的起作用的因素是，新大陸開始出現稠密人口的時間要稍晚於舊大陸。另一個因素是，美洲的3個人口最稠密的中心——安第斯山脈地區、中美洲和密西西比河流域——並未由於經常性的快速貿易而連成一個巨大的病菌繁殖場，就像歐洲、北非、印度和中國在羅馬時代連接起來那樣。
然而，這些因素仍然不能說明為什麼新大陸最後顯然完全沒有任何流行的人群病。據報道，在1萬年前死去的一個秘魯印第安人的乾屍上發現了肺結核菌的DNA，但在這方面所使用的識別方法並不能把人的肺結核菌同一種親緣很近的在野生動物中廣泛傳播的病原體（牛科動物分支桿菌）區別開來。
歐亞大陸的病菌在大量消滅世界上其他許多地方的土著民族方面起了關鍵的作用，這些民族包括太平洋諸島居民、澳大利亞土著居民、非洲南部的科伊桑民族（霍屯督人和布須曼人）。這些以前沒有接觸過歐亞大陸病菌的民族的累計死亡率在50%和100%之間。例如，伊斯帕尼奧拉島的印第安人口，從哥倫布於公元1492年到達時的800萬左右減少到1535年的零。
麻疹於1875年隨著一位訪問澳大利亞歸來的斐濟酋長到達斐濟，接著把當時仍然活著的所有斐濟人殺死了四分之一（在這之前，大多數斐濟人已在1791年死於隨著第一批歐洲人的到來而開始的流行病）。梅毒、淋病、肺結核和流行性感冒於1779年隨庫克船長到來，接著於1804年又發生了一場斑疹傷寒大流行以及後來的許多“較小的”流行病，把夏威夷的人口從1779年的50萬左右減少到1853年的84000人。這一年，天花終於來到了夏威夷，把剩下的人又殺死了1萬左右。這種例子多得舉不勝舉。
毫無疑問，歐洲人在武器、技術和行政組織方面擁有對他們所征服的大多數非歐洲民族的巨大優勢。但僅僅這種優勢還不能完全說明開始時那麼少的歐洲移民是如何取代美洲和世界上其他一些地區那麼多的土著的。如果沒有歐洲送給其他大陸的不祥禮物——從歐亞大陸人與家畜的長期密切關係中演化出來的病菌，這一切也許是不會發生的。
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