雖然微生物小分子藥物讓行業看到了微生物組在醫藥領域上的價值，但是其存在與傳統小分子藥物一樣的問題，即能輕易進入細胞內部到達靶點，但是無法與所有的靶點結合。
因此，也有一些微生物公司開始嘗試微生物大分子藥物。
今天我們就來介紹一家佈局微生物大分子藥物的生物技術公司 Synthetic Biologics。
Synthetic Biologics 保護微生物組
近年來，微生物組學及相關技術的發展得以讓科學家能夠從人腸道微生物組中鑑別並分離出單或多菌株以治療疾病，改善病人的健康。
當然也有一些人不採用活體生物藥，而選擇開發新藥物改善、保護我們的微生物組。
Synthetic Biologics 公司就是一家致力於開發保護微生物組的療法以幫助病人恢復健康的公司，成立於 2001 年，是一家後期臨床公司，總部位於美國馬里蘭州。其投資人之一是億萬富翁 RJ Kirk。
RJ Kirk 是 Intrexon Corporation 生物技術公司的董事長兼首席執行官，並因對製藥和生物技術公司的投資而聞名，2012 年，其一度持有 Synthetic Biologics 公司 22%左右的股份。
據統計，從 2007 年到 2017 年 5 月，微生物組行業累計融資規模達到 12 億歐元。美國佔比 77%，歐洲佔比 21%，其中排名前 5 的公司獲得的資金支持佔總融資金額的 50%左右。
這 5 家之一就有 Synthetic Biologics 公司，其餘 4 家分別為 4D Pharma、Seres Therapeutics、Synlogic 和 C3J Therapeutics。
目前，Synthetic Biologics 公司有 2 款重點候選藥物，分別是 SYN-004 和 SYN-010。
那麼，我們先來看看這兩款藥物背後的秘密吧。
抗生素問題新解決方案
SYN-004 藥物與之前所提的微生物療法有一些區別，其靶標並不是我們的微生物組，而是抗生素。
抗生素問題已經成為目前最嚴重的公共衛生問題之一，每年超過 200 萬的美國人感染超級細菌，成千上萬人因為抗生素問題而死亡，而中國是濫用抗生素最嚴重的國家之一。
眾所周知，我們的腸道中居住著各種各樣的微生物，因此，腸道很有可能成為孕育超級細菌的搖籃。而如果我們能避免腸道暴露於抗生素下，那麼我們就可以防止抗生素耐藥性的演變和出現。
而 SYN-004（核糖酰胺酶）正是這樣一種神奇的藥物，通過降解胃腸道內某些靜脈用 β-內酰胺類抗生素，以維持腸道微生物組的自然平衡，預防抗生素耐藥性。
你可能會好奇是如何錨定到 β-內酰胺類抗生素的，或者說為什麼從這類抗生素開始？
這個故事要從一頭豬開始，是的，與豬有關。
此前，Synthetic Biologics 公司的研究副總裁 Sheila Connelly 與 Cosmos ID 測序公司合作探究了抗生素是如何改變豬的腸道微生物組的。
在該研究中，Connelly 確定了抗生素是如何改變豬腸道微生物組的組成，還觀察了抗生素耐藥性的情況，並且瞭解了抗生素頭孢曲松是如何讓那些似乎對多種藥物有抗藥性的微生物進入腸道的。
於是，就有了 Synthetic Biologics 公司的這款重點產品 SYN-004，因為頭孢曲松正是一種 β-內酰胺類抗生素。當然，β-內酰胺類抗生素本來也是住院感染患者的首選治療方法。
目前，這款重點候選藥物 SYN-004 已經取得了 FDA 的突破性治療稱號，並憑藉其突破性療法價值獲得了 2000 多萬美金的融資。
那麼，這種藥物到底有何特別呢？
SYN-004 專注於腸道
SYN-004 這種口服酶可在不被系統吸收且不干擾 β-內酰胺類抗生素功效的情況下，保護患者自身的腸道微生物組，並降低抗生素耐藥性，預防與抗生素相關的腹瀉，以及降低艱難梭菌感染（CDI）發生率。
Connelly 表示：“我們的酶保留在腸道中，不會被吸收到血液中，因此不會影響抗生素的功效。”
所以，該藥物或可縮短住院時間，降低發病率和死亡率，並減少抗生素耐藥性以及與靜脈用 β-內酰胺類抗生素導致的偶然後果的相關費用。
2014 年 12 月，Synthetic Biologics 公司啟動了 SYN-004 的 1a 和 1b 期臨床試驗，兩項 1 期臨床試驗均報告了積極的藥代動力學數據，並有佐證證據表明，該藥物對血流中的靜脈用抗生素無影響。
2015 年 3 月，啟動了該藥物首個 2a 期實驗，以評估胃腸道的抗生素降解作用和其安全性，10 位參與者的報告數據顯示該藥物能夠降解食糜中的靜脈用頭孢曲松，但未影響血流中的頭孢曲松。
同年 9 月，啟動了全球 2b 期隨機、安慰劑對照的概念驗證臨床實驗，並於 2016 年 9 月完成 413 名患者的入組。總體結果表明 SYN-004 能夠達到其主要終點，即 CDI 感染率顯著降低。
與安慰劑組相比，接受 SYN-004 的患者擁有更好腸道微生物組組成穩態，並且機會性和潛在病原性微生物新定植的發生率更低。
目前，該藥物正在計劃第三階段的臨床實驗，Synthetic Biologics 公司期望通過戰略合作伙伴關係獲得額外的潛在融資後，再啟動 3 期臨床計劃。
根據今年 1 月 7 日發佈的最新消息，Synthetic Biologics 公司還將與聖路易斯華盛頓大學醫學院共同完成 SYN-004 用於異基因造血細胞移植（HCT）的臨床實驗計劃，並有望於今年第二季度開始 1b / 2a 期臨床研究。
HCT 患者會因發燒而接受靜脈用 β-內酰胺類抗生素治療。
另外，Connelly 曾在採訪中表示，對此藥的經濟前景感到樂觀。她認為，這種酶的生產成本低廉，與許多其他新藥不同，這種酶可以被服用普通抗生素的人廣泛使用。
SYN-010 腸易激綜合徵
另一種被稱為 SYN-010 的重點候選藥物是一種洛伐他汀內酯的改良口服劑，旨在治療伴有便秘的腸易激綜合徵（IBS-C）患者。
由於腸道中某些微生物如史密斯甲烷菌（Methano brevibacter smithii）會產生甲烷，而這些甲烷氣體被認為是導致腸易激綜合徵相關症狀的原因之一。
而 SYN-010 能夠減少這些腸道微生物產生的甲烷，同時最大限度地減少對腸道菌群的破壞，且該藥物旨在作用於腸腔，並避免全身吸收，以更好地針對腸易激綜合徵。
該藥物目前處於臨床II期，其 2b 期研究將與 Cedars-Sinai 醫學中心（CSMC）進行合作，並已經於 2019 年第一季度開始招募患者。
去年8月，Synthetic Biologics 公司透露 CSMC 已經與近 600 名 IBS-C 患者進行了接觸，並預先篩選了近 350 名潛在參與者。
但是由於潛在參與者中有很多人使用了瀉藥，所以不符合要求，無法參與該試驗，因此阻礙了其臨床試驗如期進行，目前預計要在 2020 年上半年才能獲得研究數據。
另外，去年 9 月，Synthetic Biologics 公司宣佈增強了 SYN-010 藥物在美國的專利覆蓋率。
除了上述兩款藥物以外，Synthetic Biologics 公司還有 4 個在研藥物：
SYN-006是一種碳青黴烯酶，旨在降解胃腸道內的靜脈用碳青黴烯類抗生素，以維持腸道微生物組的平衡。
SYN-007 是 SYN-004 的特殊配方版本，旨在降解口服 β-內酰胺類抗生素，以保護腸道微生物組免受抗生素介導的營養不良。2017 年下半年完成的一項犬類研究數據表明，與口服阿莫西林合用時，SYN-007 不會干擾阿莫西林吸收並對腸道微生物組具有保護作用。
SYN-020 是腸道鹼性磷酸酶（IAP）的改良口服劑，IAP 是上消化道中表達的一種內源性酶，能夠維持體內穩態並促進共生微生物。
最後一種藥物 SYN-005 是一款人源化抗體組合的藥物，用於治療百日咳重症嬰兒，該藥物的研究與之前提到過的 Intrexon Corporation 公司以及德克薩斯大學奧斯汀分校共同合作。
2020年的形勢緊張
儘管我們之前提到截止到 2017 年底該公司是融資最多的 5 家公司之一，但是根據今年 2 月 20 日發佈的 2019 年公司財報來看，2020 年對 Synthetic Biologics 公司或許會是艱難的一年。
2019 年全年該公司宣佈營業虧損為 1566.3 萬美元，而去年同期為 1757.1 萬美元。淨虧損為 1530.3 萬美元，去年同期為 1336.7 萬美元。持續經營業務的每股基本虧損為 0.98 美元，去年同期為 4.06 美元。
目前，該公司的在職員工數為 11 人，而在 2017 年 12 月 31 日時這一數據為 25 人。
另外，2019 年 11 月，Synthetic Biologics 公司收到紐約證券交易所的來信：由於該公司最近 5 個會計年度報告了 490 萬元的股東權益和淨虧損，不符合《紐約證券交易所美國公司指南》中規定的相關持續上市標準。
12 月 20 日，該公司提交了相關的合規計劃。今年 2 月 7 日，聯交所接受了 Synthetic Biologics 公司的合規計劃，將其繼續上市延期至 2020 年 11 月 25 日（計劃期）。
計劃期內會由相關人員對 Synthetic Biologics 公司進行定期審查，如果在計劃期結束前依然未達到合規標準，或者未能取得與計劃相符的進展，則聯交所可酌情啟動除牌程序。
基於上述狀況，Synthetic Biologics 公司表示將繼續進行審慎的現金管理和財務管理，以至少在 2020 年第四季度維持現金流向。
實際上，由於研究進展以及微生物小分子藥物對已有市場的佔據的限制，微生物大分子藥物整體上比較低迷，對資本的吸引力有限。
所以，可以說 SYN-010 和 SYN-004 兩種藥物的最新臨床試驗結果對 Synthetic Biologics 公司的後續發展至關重要。
正如我們之前介紹 4D Pharma 公司時所提——要重視資金風險，任何初創公司在現金和財務管理上都要審慎，要從長計議。
而本文介紹的 Synthetic Biologics 公司的發展歷程再次提醒我們：在決定開設哪些產品管道以及是否開設新產品管道的時候，包括如何設計臨床試驗等，不僅要考慮產品背後的科學支撐，還要考慮到公司的當下和未來的經營情況和資本市場情況。
因為在這場比賽裡，我們不僅要比誰跑得快，還要比誰跑得久。我們所追求的並非曇花一現，而是四季常綠。
參考資料：https://www.syntheticbiologics.com/
作者｜617
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