近期網絡有兩件事讓ECMO這種醫學技術進入了普羅大眾的視野。第一是2018年2月的微信長文《流感下的北京中年》，文中作者的岳父從小小的感冒，到感染未知的流感病毒，最後發展到肺炎，即使用上了ECMO這種醫療技術，還是沒逃過陰陽兩隔的結果。

其二是這次新冠肺炎疫情，ECMO成功救治了不少重症患者，被稱之為重症患者“最後救命稻草”。那麼什麼是ECMO？我們醫護人員該怎麼從這項技術入手，尋找臨床研究的創新點從而創作自己的文章。不同於網上眾多的視頻課程，這篇文章就ECMO一個細緻的方向，講述方法學和統計學的實踐與應用。文章較長，主要講述以下幾個內容：

1、ECMO的簡單科普

2、該如何從中尋找臨床研究的思路

3、簡單介紹一篇中文推薦意見和一篇中文的臨床研究，分析其中方法學和統計學思路

4、分析兩篇英文臨床研究的方法學和統計學思路

一、ECMO科普

ECMO全稱extracorporeal membrane oxygenation，是體外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）技術的一種，用於部分或完全替代患者心肺功能，使其得以充分休息，從而為原發病的診治爭取時間。

說到ECMO就不得不提到ICU病房與體外生命支持技術。ICU與其他科室最大的區別就是擁有完善的體外生命支持技術。譬如肺不好了，有呼吸機；心臟不好了，有IABP（主動脈內球囊反搏）；肝不好了，有人工肝；腎不好了，有CRRT（連續腎臟替代療法）；但是呼吸機的問題是，正壓通氣壓力高、潮氣量大，會對循環系統產生抑制作用，也會產生相關肺損傷、感染、纖維化等併發症。

而且呼吸機也只是給肺提供更多的氧氣，而不是替代肺工作，如果肺本身就存在嚴重的換氣障礙，那麼呼吸機也是無能為力的。對於IABP，它只佔心臟輸出量的20%左右，當遇到重症患者時便束手無策。尤其是現在的常規循環支持技術缺少對右心的有效支持技術。

那有沒有一種技術像CRRT完全替代腎工作一樣，完全替代肺和心臟呢？這個時候ECMO應運而生了。這項技術1950年代出現，在1990年代在國外廣泛開展，但在國內起步較晚，前期主要應用於心臟病領域，在呼吸衰竭領域的應用則源於2009年新型 H1N1流感在國內的流行和重症病例的集中出現。

ECMO治療分為靜脈-靜脈體外膜氧合(VV-ECMO)和靜脈-動脈體外膜氧合模式(VA-ECMO)。前者提供呼吸支持，後者提供呼吸和循環支持，

VV ECMO

從靜脈端引血，經膜肺氧合後，從靜脈端回輸，為患者提供呼吸支持

常用插管端選擇：

引血管：股靜脈

供血管：頸內靜脈

VA ECMO

從靜脈端引血，經膜肺氧合後，從動脈端回輸，為患者提供循環支持

常用插管端選擇：

引血管：股靜脈

供血管：股動脈

ECMO機器本尊

呼吸衰竭的病人往往都用上了呼吸機和抗生素等治療，他們的肺就像一個得病的運動員，醫生給它不斷地打興奮劑，催促它在跑步機不間斷地跑。它也很想休息一下，可是它不敢啊，它一休息，它的主人就會缺氧而死了。可不要小瞧了休息，休息是對於肺來說非常重要的過程。疾病中的抗生素等藥物治療只能起到輔助作用，最重要還是患者的自身修復功能。

故而，ECMO除了肺保護的功能，還可以通過降低通氣頻率、降低潮氣量、降低跨肺壓，甚至降低體溫，使肺休息。不過ECMO也不是萬能，如果患者本身年紀大、基礎疾病重，肺經過一段時間休息也恢復不了，那麼ECMO也只是讓病人一直“苟且”地“活著”而已。

二、如何尋找研究思路

到這裡，ECMO的科普就結束了，我們並非ICU專科醫生，我們不需要了解這個管是怎麼插，這個參數是怎麼調等種種細節。我們更想粗略地瞭解一些各科都會關心的問題：什麼時候才該考慮上ECMO？這種治療的預後怎麼樣？有哪些影響預後的因素？它比起呼吸機的優勢真的很明顯嗎，怎麼量化？它和CRRT或者呼吸機的相互影響是怎麼樣的………這些問題有些已經有大致的解答了，但更多的問題還是有著爭議。

譬如，在應用時機方面，根據 UpToDate 的建議，ECMO 應該在病程早期使用而不是作為補救措施；因此，嚴重急性呼吸衰竭成人患者應在病程早期轉至 ECMO 中心考慮用 ECMO 治療（例如，在發病最初 7 日內）。懸而未決的問題是臨床研究一個很好的切入點，而對於有答案的問題，我們也可以從不同的角度出發，豐富其內容。

尋找臨床研究思路常見的途徑有三個：一是積累豐富的臨床經驗，發現有價值的問題；二是多和大牛交流、多聽講座，找到啟發；最後也是最重要的，多看指南和文獻。通過指南我們可以看到研究的熱點和有什麼懸而未決的問題。通過文獻，我們可以參考別人是怎麼設計臨床試驗、怎麼蒐集數據、該收集哪些數據，又如何統計分析這些數據，多看多對比，思路慢慢就會有了。

有時候我們是發現問題，把問題進行建模分析；但有的時候，我們可以參考別人的套路，從統計分析中倒推發現新的問題。這些是需要通過學習方法學和統計學，多看文獻才能獲得的能力。另一方面，我們也可以從疾病的診療過程尋找靈感，這條鏈就是病因—診斷—干預或治療—預後。下面就看看指南和文獻，針對關於ECMO的預後，不同的研究是怎麼開展的。

三、中文文獻解讀

先看看一篇概述性的《推薦意見》

這篇《推薦意見》很長，我們只看其中一小部分，文章認為影響患者預後的因素有以下幾個：1、疾病潛在可逆性；2、原發病的嚴重程度及進展情況；3、年齡；4、合併症與併發症；5、ECMO前機械通氣時間；6、肥胖；7、社會⁃經濟因素；8、管理經驗與團隊建設；文章還列出了兩個評分系統， PRESERVE評分和RESP評分。

PRESERVE評分中0~2、3~4、5~6及>7分的6個月累積生存概率分別是97%、79%、54%及16%。另外文章也提到一個細節更豐富的RESP評分。

再來看看一篇2013年中華牌的文獻

這是一篇回顧性的病例對照研究，總病例數是25，根據治療28天后的情況，分為15例存活組，10例死亡組。接下來就對比了兩組在患者基本資料、病因、生命體徵、評分、某些檢驗指標、呼吸機通氣參數等，尋找兩組的差異。運用的都是常見的t檢驗和卡方檢驗，連數據建模都沒有，用SPSS很快就可以做到，既往醫咖會的SPSS專題中也有詳細教程（【合集】75篇SPSS統計操作教程，全在這裡！）。總體來說這篇文章套路比較簡單，可以作為入門瞭解。

文章的統計學方法中是這麼描述的

這也是中文期刊中很常見的模板語言，後面我們可以對比一下英文文獻中的差異。接下來，要用較短的時間熟悉文章的套路，就要看其中的表格和圖。

表1到表6都是剛進入ICU時測的指標，可以看到兩組在年齡和病因上有差異。用文章裡的結論就是：存活組患者年齡明顯低於死亡組（49.8±10.5歲 VS 59.9±11.5 歲）， P=0.044，並且存活組患者感染甲型H1Nl比例明顯高於死亡組（χ2=3.896，P=0.048）。其他一些抽血、體徵、評分的指標就沒看到差異。

表7-表9是接受ECMO前後的一些呼吸機的參數及血氣指標，文章的結論是：接受ECMO治療前，存活組患者機械通氣時間明顯短於死亡組（57.8±8.7 h VS 68.3±13.7 h），P=0.013；從表8和表9就可以看出經過ECMO治療1小時後，存活組中的一些機械通氣指標和血氣指標是比死亡組好的。

總結一下，作為回顧性病例對照研究，怎麼處理混雜因素是一個很大的學問，這是和隨機對照很不一樣的地方，然而文章並沒有說一下怎麼處理這些混雜和偏倚的，這可能是病例太少的原因吧。另外，文章對連續型變量都採用了t檢驗，默認都是正態分佈，但實際上是不可能的，不過這也是國內文章的通病。

從這篇文章，我們主要的學習目標是：為了開展我們的臨床研究，要大概知道該收集哪些數據，用什麼方法處理這些數據，文章是怎麼討論這些觀察變量和結局變量的。不然等做完幾十例ECMO，才發現一些關鍵的觀察指標沒有收集，那就很浪費這些珍貴的病例了。

為了開展自己的研究，我們要審問一下自己看完文獻後能不能做到以下幾點

1、能否看出並復現這個研究背後的數據錄入表格格式；

2、是否能有更多的病例進行研究，畢竟25例太少了；

3、能否設置更豐富的或更合理的觀察指標。譬如需不需要考慮抗生素、血管活性藥物的影響；譬如ICU裡的病人每天都抽那麼多血，可不可以更充分地利用這些指標；

4、能否設置更豐富的或更合理的結局指標。文章的結局指標是存活和死亡，那能不能設置為某指標改善與不改善呢；

5、方法學上能不能更合理，為什麼研究要採用28天為截點的時間呢？能不能做成隊列研究呢；

6、統計學處理是否能有更豐富、更準確的表達。譬如採用非參數檢驗、重複測量方差分析、cox迴歸、繪製Kaplan-Meier生存曲線等等。

接下來我們再看一篇英文文獻

四、英文文獻解讀

這篇文章也是剛才提到的PRESERVE評分的出處，影響因子18.967，同樣發表在2013年。它納入了140例經過ECMO治療的ARDS患者，以ICU出院後的6個月為截點，分成了84例存活組和56例死亡組。這個方法學上和中文文獻是類似的，區別是截點時間不同。統計學上，通過對比兩組間的各項指標，建立logistic迴歸模型得出影響預後的8個因素，並重新構建出一個評分系統。最後還用這個評分系統估計不同分數患者的6個月後存活率。

它在統計方法上寫得比剛才那篇詳細多了，我簡單“意譯”一下

1、連續型變量的比較採用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗 。為了比較不同性別和年齡中患者的SF-36 得分（文章設定的某種生活質量表），使用配對t檢驗或Wilcoxon檢驗。

注：Mann-Whitney U檢驗和Wilcoxon檢驗都是非參數檢驗，用於比較不符合正態分佈的連續型變量

2、為了檢驗不同變量對出院6個月後的死亡的影響，先進行單因素分析，再建立logistic迴歸模型進行多因素分析。利用逐步迴歸的方法篩選變量，變量納入模型的臨界值為P≤0.2，退出模型的臨界值為P＞0.05。

注：這個在SPSS選項：分析——迴歸——線性——選項中可以找到

3、模型中的變量都經過了共線性的分析

注：這個在SPSS選項：分析——迴歸——線性——統計中可以找到

4、用logistic迴歸後調整混雜後得出8個有意義的變量，將其中的連續型變量轉變為分類變量，重新運行進行logistic迴歸建模，得出一個數據類型都是分類變量的模型，這個就是PRESERVE評分。評分系統中的每個子得分是logistic迴歸模型的β係數除以模型的最小系數，並四捨五入為最接近的整數

注：這個是文章統計分析中最複雜的部分，這也是我們臨床常見的評分系統做出來的方法。

5、通過ROC曲線評價PRESERVE評分系統的評價性能

注：這個在文章中一句話帶過：曲線下的面積為0.89（95％CI 0.83–0.94），圖表在電子補充材料中

6、最後，Kaplan–Meier生存分析用於評估PRESERVE評分中4個等級患者的6個月生存概率

總體而言，這篇文章的方法比剛才的中文文獻要複雜。細節處理如logistic迴歸建模的細節和共線性問題也有提及，特別是評分系統的構建是其中的難點。

下面我們看看文章中的表和圖，瞭解背後的套路

表1是基線表，描述了兩組病人年齡、性別、基礎疾病這些基本信息，有差異的特徵已經用用紅線標記。和中文文獻表述不同的是，括號裡面的數字是兩個四分位數或者是百分比。

表2是ECMO啟動時，患者的一些諸如機械通氣、血氣、治療方法等一些指標，有差異的特徵已經用用紅線標記。那麼從這兩個表可以看到有兩組間有差異的變量還是不少的。那麼這些有差異的變量是真的有差異，還是僅僅是混雜呢。文章後面做了logistic迴歸模型。

表3是建模後的結果，表4是經過重新處理後的評分結果，可對比《推薦意見》中的表格，最後篩選出8個有意義的變量。那麼表3是怎麼處理變成表4的呢？主要是兩步：

①將其中的連續型變量轉變為分類變量；表3中紅線標記的兩個是分類變量（有或無），而其他都是連續型變量，這些變量經過專業和數據分佈上的重新處理後，變成了分類數據。譬如年齡分成了三段，SOFA評分分成了兩段。

②評分系統中的每個子得分是logistic迴歸模型的β係數除以模型的最小系數，並四捨五入為最接近的整數。譬如對於免疫功能受損這個變量，其β係數和OR的關係是 e^β=OR=4.33，得出β（免疫）=1.47，其得分S（免疫）=β（免疫）/β（最小），並取最鄰近的整數。但是文章並沒有詳細說怎麼界定這個β（最小），我們也沒有原始數據，就不好反推算了。這個方法在醫咖會有教程（正苦惱如何構建疾病風險評分工具？別怕，有教程！），大家有興趣可以跟著龔老師的教程一步步學習。如果大家覺得這個方法麻煩，也可以用R裡面的rms包去做列線圖，不同的是，這樣做出來的分值一般都比較大。

那麼不同得分的患者預後有什麼區別呢，作者隨後做了個Kaplan–Meier曲線

根據PRESERVE評分分為四類患者，0~2、3~4、5~6及>7分的6個月累積生存概率分別是97%、79%、54%及16%。至此，這篇英文文獻的大概統計分析套路已經講完，比上篇同年的中文文獻更為豐富。那麼同樣是研究ECMO預後的內容，還能怎麼寫呢？下面再簡單講講另一篇2019年的英文文獻

上面兩篇文章都是把焦點放在了存活組和死亡組的差異，是從結局中找影響預後的原因，而這篇文章則是從某一關注的影響因素入手（患者是社區獲得性肺炎CAP還是醫院獲得性肺炎HAP），分析不同肺炎組接受ECMO治療後的預後。研究納入了21例CAP組和35例HAP組，最後的結果是兩組ECMO撤機率(47.6% vs 45.7%，p>0.999)和生存出院率(33.3% vs 37.1%，p>0.999)無顯著性差異。30天和90天的死亡率也相似。

文章的分析過程相對簡單：先是對比CAP組和HAP組變量間的差異。正態分佈檢驗用Kolmogorov-Smirno檢驗。連續型變量的對比使用Mann-Whitney U檢驗，分類變量的對比使用卡方檢驗和Fisher精確檢驗。隨後使用多變量logistic迴歸來預測肺炎類型與預後的關係。這個統計分析套路和一般的隨機對照試驗有點類似，大家有興趣可以看看。

總結

關於ECMO預後的臨床研究文章還有很多，我們可以對比著去分析，找到靈感和創新點。譬如加上自己認為更有意義的研究變量或者結局、換個方法學思路、換個分析套路，或許就可以寫一篇新的文章了。對於其他的臨床問題我們也可以參照這個套路。統計學和方法學專家可以幫我們醫生提供專業上的支持，但是思路和創新是必須依靠醫生自己發掘的。

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