2020年3月11-13日，第17届欧洲神经内分泌学会年会（ENETS），作为神经内分泌肿瘤诊治领域最高水平的学术会议，由欧洲神经内分泌肿瘤学会主办。本届会议内容精彩纷呈，吸引了世界各地学者的关注。13日下午，“罕见病理”专场主要讨论了混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）和弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生症（DIPNECH）的临床病理特征。“摘要报告”专场介绍神经内分泌肿瘤的基础和临床研究，内容涵盖全基因组测序、新型生物标记物、人工智能、分子机制的探索、流行病学、内外科及核素治疗等各个方面。笔者将会议的部分精彩内容回顾如下：
MiNEN诊治
德国的Björn Konukiewitz教授和意大利的Nicola Fazio教授分别介绍了混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（Mixed neuroendocrine-non neuroendocrine neoplasm, MiNEN）的病理诊断和治疗策略。2010年WHO标准将神经内分泌肿瘤分类为神经内分泌瘤（NET）、神经内分泌癌（NEC）和混合性腺神经内分泌癌（MANEC）。MANEC是指同时具有典型腺癌和神经内分泌肿瘤形态以及免疫表型特征的上皮性肿瘤，每种成分至少各占30%以上。2019年WHO分类标准将MANEC正式更名为MiNEN，以体现这类混合性肿瘤的多样性。涵盖了其他类型肿瘤与NEN的混合，除了NEC和腺癌混合，也可以是NET和鳞癌、腺泡细胞癌、导管腺癌的混合。此外，两种成分可以存在多种组合形式，包括碰撞（Collision，两种成分能清楚分开）、组合（Combined，两种成分密切相混）和两性分泌（Amphcrine，同一细胞存在双分化现象）。
基因测序相关研究显示，结肠MiNEN常见的基因突变包括APC、BRAF、KRAS、TP53等。另外，两个组分的基因突变存在共同的突变类型。因此，推测MiNEN的起源是由于单克隆多能干上皮细胞分化为外分泌和内分泌两种成分。另外，APC、KRAS、TP53均是结肠NEC、MiNEN与腺癌的发生发展的关键基因。
MiNEN是一种少见的高度异质性的肿瘤，哪种成分侵袭性更高？辅助治疗或姑息治疗应当针对那种成分考虑？研究显示，160例MiNEN中的NEN成分78%为大细胞，79%的Ki67指数均≥55%，原发于结肠和Ki67≥55%均是预后不良的危险因素。流行病学研究也显示结肠MiNEN比结肠腺癌预后更差。既往报道的数据显示MiNEN的治疗较为混乱，包括NEC为主（EP）和腺癌为主的方案（FOLFOX、FOLFIRI）。近期发表的系统回顾纳入36篇回顾性研究、16篇摘要和55篇病例报告，其中46%病例来自于亚洲，92%的NEN成分为NEC，90%辅助治疗选择腺癌为主的化疗方案，一线治疗的选择以腺癌为主和NEC为主的方案各占一半。MiNEN的诊治还存在许多尚未解决的问题，辅助治疗和一线治疗选择倾向于侵袭性更高的成分，复发转移后二次活检一定程度上可以提供依据。此外，部分结直肠MiNEN患者存在MSI-H和BRAFV600E突变，那么免疫检查点抑制剂、BRAF抑制剂/MEK抑制剂在MiNEN的应用需要后续更多前瞻性研究的探索。
DIPNECH诊治
弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生症（Diffuse Idiopathic Pulmonary Neuroendocrine Cell Hyperplasia, DIPNECH）的临床和病理特征主要由法国的Aurélie Cazes和Eric Baudin教授分别探讨。DIPNECH是一种罕见的疾病，WHO分类将DIPNECH划定为肺良性肿瘤的前期状态，定义为一类局限于气管、支气管上皮的单个分散细胞、小结节（神经内分泌小体）或肺神经内分泌细胞的线性增生。文献报道的中位年龄为58岁，无吸烟病史，90%为女性。临床起病隐匿，病程长, 表现为缓慢加重的咳嗽和呼吸困难, 有时会被误诊为轻度支气管哮喘、慢性支气管炎。体格检查无阳性体征, 肺功能检查显示不可逆的阻塞性(78%)、混合阻塞性(17%)、限制性通气障碍(13%)。CT 扫描表现为不规则的空泡状, 有时伴有肺内结节和支气管、细支气管管壁增厚, 多结节融合表现为微瘤或良性肿瘤。由于肺功能检查及影像学检查缺乏特异性, DIPNECH都是通过肺活检或手术切除后经病理证实。诊断标准包括：弥漫性神经内分泌细胞增生、闭塞性细支气管炎、小结节形成（≤5mm）。肺神经内分泌细胞（PNEC）约占1%的肺上皮细胞，PNEC原发性增生包括散在分布的神经内分泌细胞弥漫性增生、小结节或线样增生等，可突破基底膜发生局部浸润并伴有显著的纤维基质形成, 病变形成小结节，通常2～3 mm。关于DIPNECH的治疗，肺活检或楔形切除术可同时实现病理诊断和治疗的目的，极少患者需要肺段或肺叶切除术和淋巴结清扫。非特异性药物治疗包括2受体抑制剂、糖皮质激素、孟鲁司特、阿奇霉素、支气管扩张剂等。抗增殖药物治疗包括生长抑素类似物和mTOR抑制剂，化疗并不推荐，PRRT在DIPNECH的治疗意义还不明确，还需要后续的研究探索。
基础和转化研究
高级别G3神经内分泌肿瘤包括NET G3和NEC，两者的生物学行为、病理形态学、对化疗的敏感性等方面均明显差异。一项题为“109例高级别胃肠胰神经内分泌肿瘤的基因测序”研究，包括Nordic数据中16例NET G3和93例NEC患者，共检测360个癌症相关基因并确定基因变化的类型。研究结果显示，87.1%的NEC均发生突变，常见基因突变类型包括TP53 (59%)、APC(31%)、BRAF(24%)和KRAS(24%)。NET G3突变见于68.75%的患者，常见于ATRX(19%)、SF3B1(19%)和MEN1(12%)。不同原发部位的肿瘤具有特定性的基因突变。MSI-H的发生率为8.6%。
英国的一篇题为“胰腺神经内分泌肿瘤的表观遗传学分子分型显示不同细胞起源和肿瘤进展”的研究选为“Abstract Highlights”，研究通过DNA甲基化评估PanNET不同表观遗传特征，从而识别细胞起源并揭示肿瘤发展途径。早期PanNET的整体DNA甲基化水平与Alpha和Beta细胞显示出很强的相似性，提示PanNET至少存在Alpha和Beta两种不同的起源细胞，这些细胞每种肿瘤亚型定义为特定的肿瘤生物学行为和进展途径。另外，研究还提出PanNET存在三种转移进展的途径，寻找针对触发因子的新型靶向药物有望逆转肿瘤进展过程。
治疗领域的研究包括内外科、介入、核医学、生物标记物等方面。相比于今年的明星专题“PRRT治疗”、“靶向治疗”和“免疫治疗”，NEN外科治疗领域的新进展相对略显落寞。本文对外科手术的争议问题筛选两项研究进行阐述。一项题为“201例高级别GEP-NEN和MiNEN的原发肿瘤手术治疗”的研究详细探讨了原发灶切除术的应用价值。研究纳入201例NEN G3患者包括143例I-III期、58例IV期。病理类型包括低分化NEC (72%)、MiNEN (23%)和NET G3 (5%)。原发部位以结直肠最多见(52%)，其次为食管、胰腺、胃、小肠、胆囊和肛门NEN。中位随访时间21月，所有入组患者的5年PFS/DFS和OS分别为22.2%和28.1%。亚组分析提示，I-III期和IV期患者的5年PFS/DFS分别为28.8%和6.9%；5年OS分别为34.9%和14.7%。对于R0切除的患者(N=131)，I-III期和IV期患者的5年PFS/DFS分别为33.8%和11.1%。提示R0切除患者的DFS和OS均明显优于R1/R2切除患者，分别在I-III期和IV期患者中均看到这种生存优势。因此，局限期NEN G3仍推荐进行根治性手术治疗，转移性NEN G3的原发灶切除的意义仍需要大规模、前瞻性研究证实。
胰腺神经内分泌瘤无功能性小肿瘤的手术治疗选择人群上一直存在争议：欧洲的ENETS指南推荐<2cm的无功能性PanNET可以考虑手术治疗；北美的NANETS指南推荐对于<1cm的无功能性PanNET主动监测，而对于1-2cm的肿瘤可以个体化考虑观察或手术治疗。本次会议中，“ASPEN研究”深入评估直径≤2cm的散发性无功能PanNET的手术治疗价值。研究纳入43个中心参与的386例患者，其中310 (80%)例患者主动监测，76(20%)例患者接受手术治疗。其中35 (45.6%)例由于患者意愿、26 (35.4%)由医生评估实施手术。术后病理显示中位肿瘤大小为1.4cm，仅9 (11.8%)例出现神经侵犯，3 (3.9%)例存在淋巴结转移，提示直径≤2cm的散发性无功能PanNET的侵袭性程度较低。法国Philippe Ruszniewski教授讨论在NEN临床管理中的主动监测的适应人群时也有提到，肿瘤直径<2cm的无功能性局限期胰腺NET，选择手术还是主动监测存在争议，推荐综合考虑患者意愿、局部症状、肿瘤部位、Ki67指数等因素。
閱讀更多 北京大學腫瘤醫院 的文章
