利用低溫電子顯微鏡和圖像處理技術重建的Orb2澱粉樣蛋白絲狀核心。
蛋白質的構象決定了它的功能，通常情況下，我們認為蛋白質的構象是單一的。然而，有些蛋白質在自組裝時卻可以形成一種被稱為“澱粉樣蛋白”的二級構象。一直以來，澱粉樣蛋白被認為是沒有功能的，甚至是致病的，特別是在阿爾茨海默病患者的大腦中。然而，也有研究發現，長期記憶形成和維持所必需的一種蛋白質——Orb2，可能會形成澱粉樣蛋白的結構來發揮其正常功能。但到目前為止，由於Orb2的結構尚不清楚，它在大腦中是否以真正澱粉樣蛋白的形式存在還未可知。
近日，來自美國斯托爾斯醫學研究所的研究人員利用低溫電子顯微鏡首次在原子水平上解析了內源Orb2的結構，並證明它確實以一種功能性澱粉樣蛋白的形式存在於大腦中。且Orb2的澱粉樣蛋白形式能夠促進記憶相關蛋白的產生，Orb2的單體形式則具有相反的作用，證明蛋白質可以通過不同的構象發揮不同的功能。相關論文於3月13日發表在《科學》雜誌上。
在這項研究中，研究人員從大約300萬個成年果蠅的頭部中純化了Orb2，並通過低溫電子顯微鏡以2.6埃的分辨率解析了內源性Orb2的結構，證實了Orb2以單體、低聚物或自組裝的絲狀物形式（澱粉樣蛋白）存在，純化後的Orb2蛋白具有生物化學活性，單體狀態下抑制蛋白翻譯，低聚物和絲狀物狀態下激活蛋白翻譯。
“雖然純化內源性Orb2蛋白很困難，但這是最好的方法，因為從細菌中提取的重組Orb2蛋白不具有生化活性。原始的神經系統對維持蛋白質的活性形式及特性非常重要。”論文的第一作者Ruben Hervas博士解釋說。
之前科學家們非常困惑，既然澱粉樣蛋白通常與記憶喪失相關，那Orb2的澱粉樣蛋白形式又如何幫助儲存記憶？在這篇論文中，作者給出了答案：致病性澱粉樣蛋白的核心是疏水性的，而Orb2的澱粉樣蛋白的核心是親水性的，這證明了神經元的澱粉樣蛋白可能是一種穩定但可調節的記憶基質。
“這一發現改變了我們對蛋白質摺疊和組裝的認識。它表明，有時細胞會允許相同的蛋白質形成完全不同的構象。接下來，我們打算探究其他已知具有特定功能的蛋白質是否也可能以澱粉樣蛋白的形式來實現不同的功能。”Hervas說。
此外，研究人員希望確定這種功能性的澱粉樣蛋白是否也存在於小鼠和人類的神經系統中，尤其是特別容易受到澱粉樣蛋白相關疾病影響的人類神經系統。目前研究人員已經開始從人類內側顳葉提取的CPEB蛋白（人體中Orb2的同源蛋白）並解析其結構，並準備用小鼠模型建立記憶和蛋白質結構之間的聯繫。
期刊編號：0036-8075
原文鏈接：https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/sifm-hth031120.php
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