1942年6月，美國海軍第16特混艦隊和日本聯合艦隊在太平洋中部的中途島進行了一場規模空前的海戰，航母和艦載機是這場海戰的主角。美軍以損失1艘航空母艦和147架飛機的代價，擊沉了日本海軍“加賀”號、“蒼龍”號、“飛龍”號和“赤誠”號4艘航母，擊落了日軍322架飛機。中途島海戰後，日軍喪失了在太平洋戰爭初期所據有的海空控制權。
“珍珠”後遺症
1941年12月，珍珠港事件造成美國太平洋艦隊元氣大傷，也是美國海軍有史以來第一次遭到如此沉重的慘敗。為此，美國總統羅斯福發表了著名的《一個遺臭萬年的日子》的演說，激發了美國參、眾兩院幾乎以全票通過了羅斯福的參戰要求。
為此，美國一直在等待一個機會可以一報珍珠港事件之仇。於是從1941年以後，美國一直密切關注著日本的一舉一動。日本發動珍珠港事件的同時，就已經將“南下”計劃付諸實施，開始在東亞的馬來半島、新加坡、菲律賓、荷屬東印度群島、緬甸等地同時進兵，瘋狂擴張，並且不久就打開了通向澳大利亞和夏威夷海域的大門，重挫了盟軍的士氣。日本對東南亞進攻，並且大量掠奪東南亞財富與自然資源，這使得日本的戰略資源得到了補充，同時這種擴張行為也為其進行更大規模的海陸征戰創造了條件。當然，日本獲利的同時也深深刺痛了英、美、法等西方帝國主義國家。
由於珍珠港受挫以及東南亞失去控制等原因，美英國家對日本的行為迅速做出了反應。1942年4月18日，由詹姆斯·杜立特上校指揮的一批B—25型轟炸機，從“大黃蜂號”航空母艦上起飛，轟炸了東京等城市。這次轟炸對日本的物質損害雖然不大，但是卻深深地傷害了大和民族的自尊心，也讓日本明確地看到了珍珠港事件結果中唯一的缺陷，那就是沒有摧毀美國的航空母艦系統，因為當時美國航空母艦接受任務出港，所以沒有受到損失。而美國這次可以順利空襲東京，也正是由於航空母艦在其中起到了很大的作用，這無疑激起了日本要徹底摧毀美軍航空母艦的決心，而要達到這一目的，日本必須拿到中途島的控制權。於是，日本海軍大將山本五十六毫不遲疑地決定進軍中途島。
情報大比拼
中途島同珍珠港一樣，也是美國在太平洋地區的重要海軍基地，它位於太平洋中部，佔據著北美和亞洲之間海上、空中的交通要道，因此，也是美國夏威夷群島中重要的西北屏障。然而，中途島又與珍珠港存在一些差異，它是由24千米的環礁組成，陸地面積僅有5.2平方千米，這些都給襲擊行動帶來一定的難度。但是日本為了徹底摧毀美國的海軍系統，完全打開南下通道，中途島一戰勢在必行。於是，山本五十六帶領著機動編隊、先遣潛艇部隊和岸基航空部隊浩浩蕩蕩地出發了，目的地正是太平洋中的中途島。
雖然在珍珠港事件後，美國就密切地注視著日本的行動，這次日本的行動也不例外，但日本的進攻目標，美國當時並不確定。1942年5月，美國海軍情報局在英國和荷蘭相關單位的支持下，成功地破譯了日本海軍主要通訊系統的部分密碼。5月上旬，美國在破解日本通訊系統上取得了重大的突破，開始對日本海軍的進攻計劃有部分了解。
當時日本採用的是JN—25密碼，美軍在截獲了這個密碼後，知道日本海軍的下一個攻擊目標是“AE方位”。但是“AE方位”到底指的是哪一個位置，美軍高層有了不同的看法，一部分人認為“AE方位”便是中途島，還有一部分人認為這個“AE方位”極有可能是阿留申群島。就在美國軍政高層在為這個“AE方位”爭論不休的時候，一位年輕的軍官提出了一個確定“AE方位”的準確辦法，解決了美軍的這一難題，也讓日本襲擊中途島計劃徹底落空。
這個年輕軍官要求中途島海軍基地以島上食水供應站出了問題為由向珍珠港求救，而不久後，美國海軍情報局便截獲了日本JN—25的一則“AE方位出現缺水問題”的信息，從而確定了“AE方位”確實就是中途島。
美國太平洋艦隊司令海軍上將切斯特·尼米茲在掌握了日本的進攻目標以後，立即採取行動，召回了當時正在太平洋西南方的航空母艦“企業號”、“大黃蜂號”以及因為參與珊瑚海海戰而正在珍珠港進行重大維修的“約克城號”，轉而埋伏在中途島東北海域，並監視日本艦隊的行動，準備以3艘航空母艦為主力，再加上約50艘艦艇來對付日本的偷襲。到此，日本準備偷襲中途島的計劃的面紗已經被美國全部揭開。
真正大海戰
1942年6月4日凌晨，在夜色的掩護下，由山本五十六帶領的日本艦隊在預定海域接收到了進攻的信號。在南雲忠一中將的一聲“戰鬥機起飛”的命令中，144架戰鬥機分別從“赤誠”、“加賀”、“飛龍”和“蒼龍”4艘巨型航空母艦上起飛向中途島飛去。不一會，南雲又下達了第二次攻擊準備的命令。當第二批飛機停在甲板上待命的時候，南雲正站在指揮艙窗前，急切地盼望著第一批飛機帶來攻擊勝利的消息。
與此同時，中途島的美軍也加強了對所控區域的警戒。6月4日拂曉，當“卡塔林娜”式偵察機正在執行例行偵查的時候，發現了日軍的航空母艦，並向上級做了報告。第一個接收到情報的斯普魯恩斯少將立即做出反應，發動部分飛機艦隊向日軍指揮部行進，而美軍總指揮法蘭克·弗萊徹少校也在靜靜地等待著日軍的上鉤。
當日本轟炸機飛離距中途島還有約50千米時，少校下達了攔截命令，由25架美式飛機組成的戰鬥組突然出現在了日本機群面前，給日軍一個措手不及的“驚喜”，但是日軍依然對空無一機的機場進行了一番轟炸。日軍指揮官南雲中將是在第一批轟炸機返航時才得到中途島早有準備的消息，但他還是決定進行第二次進攻。此時，南雲命令早已準備就緒的第二批轟炸機卸下魚雷，換上炸彈，前去轟炸美軍軍艦。
當日軍還在甲板上忙亂之時，日軍偵察機又發出了發現美軍軍艦的報告，南雲大吃一驚，不得不撤銷換炸彈的命令，日軍更是一片混亂。就在這短短的一段耽擱之後，美軍轟炸機已經到達了日軍艦隊所停區域。伴隨著日軍的慌亂叫喊聲，3架美軍轟炸機朝南雲所在的旗艦“赤城號”垂直俯衝下來。雖然日軍也試圖拿起機關炮向轟炸機猛烈射擊，但是為時已晚，剎那之間，“赤城號”完全陷入了火海之中，而身處於“大和號”戰艦上的山本五十六不得不忍痛向“野分號”發出炸沉“赤城號”的命令，這竟成了當時日軍“野分號”在這次海戰中的第一個射擊任務。
山本五十六面對如此巨創，絲毫沒有氣餒，他讓日軍所有戰艦都集中在他所在的“大和號”戰艦周圍，企圖將美軍吸引到當時世界上最大的戰艦——“大和號”的猛烈炮火之下。但是美軍識破了山本的計劃，轉而對“蒼龍號”、“飛龍號”進行了猛烈攻擊，在美軍強烈的炮火之下，日軍的這兩艘航空母艦終於沉入太平洋。戰爭發展到了白熱化階段，雙方海空兩軍炮火不斷，太平洋上一片昏天暗地，直到5日凌晨，日本4艘航空母艦都被美軍擊沉，這樣的慘烈局面迫使山本五十六不得不宣佈取消中途島行動。1942年6月5日13時，中途島戰役結束，日軍雖擊沉了美軍“約克城號”和“哈曼號”戰艦，但自身卻損失了4艘航空母艦、1艘巡洋艦、332架飛機，還有幾百名經驗豐富的飛行員和幾千名艦員，中途島海戰最終以日本慘敗收場。
中途島海戰是日本海軍二戰中第一次決定性的大敗仗，它的失敗結束了日本的長期攻勢，並改變了太平洋地區日、美戰艦力量對比。日軍戰後僅剩2艘大型航空母艦、4艘輕型航空母艦，這樣的海軍勢力使得日本從此在太平洋戰場上喪失了戰略主動權，戰局也開始向有利於美軍的方面轉變。
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