文丨藥瘋
多發性硬化症，屬中樞神經系統罕見病，發病反覆無常，給患者及家人帶來各方面沉重的負擔。慶幸的是，全球對於該罕見病的藥物開發，熱度較高，已上市14個藥物，且小分子、多肽、單抗等藥物均有分佈。而國內，對於國外已上市藥物的仿製情況如何？自主新藥研發狀態又如何？
MS疾病流行病學/臨床表現
多發性硬化症（multiple sclerosis，MS），是一種免疫介導的中樞神經系統慢性炎性脫髓鞘性疾病，常累及腦室周圍、近皮質、視神經、脊髓、腦幹和小腦，病變具有空間多發和時間多發的特點。
圖1：MS~中樞神經系統慢性炎性脫髓鞘性疾病 （圖片來源：http://www.hanjianbi
目前認為，MS可能是一種由多種因素共同作用的疾病，在遺傳與環境因素影響下，通過自身免疫反應發病，感染、外傷、妊娠、手術和中毒等可為其誘因。發病率和患病率與地理分佈和種族相關。高發地區包括歐洲、加拿大南部、北美、新西蘭和東南澳大利亞，發病率為60/100,000～300/100,000；赤道穿過的國家國家發病率小於1/100,000；亞洲和非洲國家發病率較低，約為5/100,000；我國屬於低發病區，發病率可能與日本相似。
圖2：全球MS流行病學分佈 （圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.bra
臨床表現平均發病年齡為30歲，10歲以下和50歲以上患者少見。女性患病率高於男性，女:男比例為（1.4～2.3）:1。多急性/亞急性起病，具有空間多發和時間多發特點。空間多髮指病變部位多發，大腦、腦幹、小腦、脊髓可同時或相繼受累。時間多髮指緩解—復發的病程，由於累及部位廣泛，反覆發作後可最終致殘，甚至致死。臨床表現多樣，常見症狀包括視力下降、複視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調、膀胱或直腸功能障礙等。根據病程臨床分為4型：復發緩解型（RRMS）、繼發進展型（SPMS）、原發進展型（PPMS）和進展復發型（PRMS）。
MS《罕見病診療指南》（2019）推薦的藥物治療
我國發布的2019版《罕見病診療指南》所給出的多發性硬化症治療方案有：1）急性期治療；2）疾病修正治療；3）綜合治療；4）併發症治療。與藥物最新進展相關的為“疾病修正治療”。
所謂“疾病修正治療”（DMT），是以控制疾病進展為主要目標，推薦使用DMT藥物長期進行治療。2019版《罕見病診療指南》推薦國際上的13種藥物，如干擾素（注射）、醋酸格列默（注射）、芬戈莫德（口服）、特立氟胺（口服）、富馬酸二甲酯（口服）、那他珠單抗（注射）、阿倫單抗（注射）、奧瑞珠單抗（注射）、米託蒽醌（注射）等。
MS全球上市藥物詳細介紹
當前全球獲批適應症為多發性硬化症的藥物近14個（干擾素系列統計為1個），值得一提的是，2017~2019近3年時間仍有藥物產出，分別為針對於靶點Nrf2的Diroximel、靶點SIPR的西尼莫德、以及靶點CD20的單抗類藥物奧瑞珠單抗。國內對於全球MS已上市藥物的仿製，主要集中於小分子。
NO1：Diroximel fumarate
Diroximel fumarate，由Alkermes研發，一種核轉錄因子的激活紅細胞2相關因子（Nrf2）活化劑，用於治療成人多發性硬化症，2019年10月獲FDA批准上市。該品種的劑型為緩釋膠囊，口服，使用前需進行血液檢查。
國內尚未對於該品種進口及仿製。
NO2：西尼莫德(Siponimod)
西尼莫德，由諾華研發，是一種鞘氨醇-1-磷酸受體（SIPR）調節劑，能夠選擇性地與SIPR1和SIPR5結合，可阻止淋巴細胞離開淋巴結，從而阻止其進入中樞神經系統。2019年3月獲FDA批准上市，口服片劑，用於治療復發型多發性硬化症成人患者的治療，包括臨床孤立綜合徵、復發緩解型多發性硬化症和活動性繼發進展型多發性硬化症。
國內北京諾華已對該品種進行註冊申報，其他企業尚未在國內進行仿製註冊申報。
NO3：奧瑞珠單抗（Ocrelizumab）
奧瑞珠單抗，由基因泰克開發，一種人源化IgG1型單克隆抗體，能結合B細胞及其前體細胞表面的CD20，誘發抗體依賴的細胞毒作用和補體介導的細胞毒作用。2017年3月獲FDA批註上市，靜脈滴注，每6個月給藥1次，適應症為復發或原發進行性多發性硬化症。
國內上海羅氏已對該品種進行註冊申報，其他企業尚未在國內進行仿製註冊申報。
NO4：富馬酸二甲酯（Dimethyl Fumarate）
富馬酸二甲酯，2013年獲FDA批准上市，可激活Nrf2通路，誘導中樞神經系統細胞中的直接細胞保護應答，對抗引起神經元和CNS髓鞘發生炎性反應和損傷的氧化應激反應。關鍵的Ⅲ期臨床試驗顯示富馬酸二甲酯可使年複發率降低53%，殘疾進程縮減38%，最常見的副作用包括潮紅、噁心、嘔吐、腹瀉和淋巴細胞減少。2016~2018年的3年平均銷售額在40億美元左右。
國內對於該品種的仿製，相關的企業有艾昆緯醫藥、江西青峰、上海匯倫、力品藥業、成都百裕、北京福瑞康、杭州和澤、濟南百諾、江蘇豪森等。
NO5：特立氟胺
特立氟胺，2012年9月獲FDA批准上市，是一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調節劑，主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶阻止淋巴細胞中嘧啶的合成。Ⅲ期臨床試驗顯示，可使RRMS複發率降低30%。副作用包括淋巴細胞減少、肝酶升高、高血壓、腹瀉、噁心、嘔吐、脫髮、周圍神經病變和急性腎衰竭。2016~2018年的3年平均銷售額＞15億美元左右。
國內對於該品種的仿製，相關的企業有欣凱醫藥、科貝源生物醫藥、北京科萊博醫藥、北京福瑞康正、盛世泰科生物、山東創新、北京陽光等。
NO6：芬戈莫德（Fingolimod）
芬戈莫德，2010年獲FDA批准上市，是首個鞘氨醇-1-磷酸鹽受體調節劑和口服給藥的新型免疫抑制劑，主要通過促使淋巴細胞回遷至淋巴結和調節神經細胞的S1P受體。Ⅲ期臨床研究結果顯示，與干擾素相比，芬戈莫德可顯著降低RRMS的年複發率和殘疾進展，複發率可降低近50%。不良反應包括淋巴細胞減少、病毒感染、頭痛、心動過緩和胃腸道症狀，禁用於存在心血管病風險的患者。2016~2018年的3年平均銷售額在30億美元左右。
國內對於該品種的仿製，相關的企業有浙江華海、東陽光、軍科院毒物所、成都百裕、山東創新、江蘇豪森、北京福瑞康正、南京華威等。
NO7：那他珠單抗（Natalizumab）
那他珠單抗，2004年獲FDA批准上市，屬重組整合素單克隆抗體，能阻止激活的T淋巴細胞通過血腦屏障。為靜脈注射給藥，1次/4周，關鍵的臨床試驗顯示那他珠單抗對臨床復發療效顯著，複發率可降低68%。另，其另一個獲批的重要臨床適應症為克羅恩病。2016~2018年的3年平均銷售額在20億美元左右。
國內尚無對於該品種的進口及仿製。
NO8：阿侖單抗（Alemtuzumab）
阿侖單抗，2001年5月獲FDA批准上市，是一種針對單核細胞和淋巴細胞表面CD52的單克隆抗體，1個療程治療可耗竭T、B和NK細胞，尤其是CD4＋T細胞。兩項Ⅲ期臨床研究證實了阿侖單抗的有效性，與干擾素相比，年複發率降低55%，殘疾進展率相似，但阿侖單抗有嚴重的不良反應，特別是繼發性自身免疫性疾病。2016~2018年的3年平均銷售額在5億美元左右。
國內尚無對於該品種的進口及仿製。
NO9：鹽酸米託蒽醌（Mitoxantrone hydrochloride）
米託蒽醌，2000年FDA批准上市，一種抗腫瘤藥，通過與DNA分子結合，抑制核酸合成而導致細胞死亡從而起到免疫調節作用。該藥物可減少復發-緩解型MS的發作次數並減輕致殘程度。但臨床多用於治療繼發進展型、原發進展型及進展復發型MS，能延緩上述類型MS神經功能障礙的進展。少數患者可能出現心悸、早搏及心電圖異常，具有一定的心臟毒。
國內對於該品種的仿製，相關的企業有石藥集團、瀋陽藥大藥業、廣東嶺南、保定三九濟世、山西普德、山西亞寶、天津太河、菏澤睿鷹、海南豪創、南京東捷、山東羅欣、重慶凱琳、揚州奧賽康、蘇州立達等。
NO10：達伐吡啶（Dalfampridine）
達伐吡啶，2000年獲FDA批准上市，臨床用於治療MS，通過阻斷鉀離子通道，延長動作電位，增加神經肌肉接頭處的神經遞質釋放，可幫助MS患者改善行走方式。在臨床試驗中表明以達伐吡啶治療的MS患者的步行速度比接受安慰劑患者的步行速度更快！2016~2018年的3年平均銷售額在6億美元左右。
國內已有進口註冊申報，但尚無國內企業對其進行仿製。
NO11：達利珠單抗
達利珠單抗，1997年獲FDA批准上市，是一種針對免疫細胞表面表達的CD25分子的單克隆抗體，作用機制尚不完全清楚，其中一個重要的機制是通過調節性CD56自然殺傷細胞的顯著擴增而發揮作用。該藥每月1次皮下注射，用於治療RRMS成人患者。Ⅲ期研究顯示，與干擾素相比，年複發率降低45%，次要終點包括未復發的患者比例相對下降41%和新擴大的T2高信號病變降低54%，顯著改善頭顱MRI的指標。常見嚴重不良事件包括嚴重感染、嚴重皮膚事件以及肝功能異常。該產品已由多地撤市。
國內尚無對於該品種的進口及仿製。
NO12：鹽酸替扎尼定(Tizanidine Hydrochloride)
鹽酸替扎尼定，一種α2-腎上腺素能受體激動劑，主要用於治療肌肉痙攣和強直性多發性硬化症；1996年3月獲PMDA批准上市，1996年11月獲FDA批准上市。
國內對於該品種的仿製，相關的企業有四川科瑞德、四川科倫、常州亞邦、重慶凱琳、天津藥物研究院、瀋陽華泰藥物、重慶普惠藥物等。
NO13：醋酸格拉默（Glatiramer Acetate）
醋酸格拉默，1996年12月獲美國FDA批准上市，2015年9月獲日本PMDA批准上市，是一種人工合成的髓鞘鹼性蛋白的類似物，其可能的作用機制在於使Ｔ細胞由TH1表型向TH2表型轉化，從而促進抗炎性細胞因子的產生，誘導髓鞘反應性T細胞的免疫耐受。Ⅲ期臨床研究顯示，醋酸格拉替雷每週3次治療12個月後與安慰劑相比年複發率降低34%，新增T2病灶以及釓增強病灶數量也顯著減少。2016~2018年的3年平均銷售額在35億美元左右。
國內尚無對於該品種的進口及仿製。
NO14：干擾素系列
當前仍為MS首選藥物！目前有多種干擾素製劑，均可使RRMS患者的複發率降低約1/3。而後經EMA和FDA批准上市的聚乙二醇干擾素，可明顯改善干擾素的藥代動力學和藥效動力學，給藥頻率減少為1次/2周，並維持干擾素的有效性和安全性。
國內與干擾素研發相關，並獲得批產的企業有北京凱因科技、廈門特寶生物、北京三元基因、深圳海王英特龍、長春生物、長春長生、北京瑞得合通、海南通用同盟、哈藥集團生物、瀋陽三生製藥等。
國內創新型藥物在研情況
國內對於多發性硬化症適應症的創新藥物開發，主要有3個品種，分別為和記黃埔的HMPL-523（靶向脾酪氨酸激酶）、蘇州康乃德（S1P1，VS芬戈莫德）和百奧泰生物（單抗藥物），詳情如下。
NO1：HMPL-523
由和記黃埔醫藥研發，有潛力成為全球首創的靶向脾酪氨酸激酶（Syk）的口服抑制劑，臨床主要針對B細胞淋巴瘤以及T細胞淋巴瘤、風溼性關節炎，紅斑狼瘡和多發性硬化、和特發性血小板減少性紫癜等。2015年7月，原料和製劑在中國提交的臨床申請獲得CDE受理；2016年6月，在美國提交IND申請，並於2018年6月獲得批准；當前最高處於臨床II期階段，適應症為非霍奇金淋巴瘤。
NO2：CBP-307
開發公司為蘇州康乃德生物醫藥有限公司，是以鞘氨醇-1-磷酸鹽受體（S1P1）為靶點的新型口服自身免疫疾病新藥，相比於第1代S1P1調節劑芬格莫德，CBP-307對S1P1受體有更好的選擇性，大量的臨床前研究表明CBP-307既在自身免疫疾病動物模型上表現很好的抑制病症效果、同時兼顧安全性和耐受性。2016年5月，由康乃德生物醫藥和蘇州康乃德生物醫藥共同申報中國化藥1.1類臨床研究，當前臨床已擬用於多個適應症，涵蓋復發緩解型多發性硬化症；但當前最高狀態處於II期臨床的適應症為克羅恩病。
NO3：BAT-4306F
百奧泰生物開發的BAT-4306F，為重組Fc糖基化修飾抗CD20人源化單克隆抗體，是一種Fc糖基化修飾的IgG1類人鼠嵌合單克隆抗體，經糖基化修飾，具有明顯的ADCC增強效應。該藥主要用於治療非霍奇金淋巴瘤，但臨床適應症的選擇也納入了多發性硬化症。2017年8月，由百奧泰生物在中國遞交的新藥臨床試驗（IND）申請（治療用生物製品1類）獲CDE受理，2018年10月，BAT4306F治療復發/難治CD20陽性B細胞性非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗在中國完成首例受試者入組。
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