導讀：Meta分析結果表明，口服秋水仙鹼顯著增加總體不良反應風險，其中以胃腸道不良反應最為高發。
秋水仙鹼是一種廣泛用於炎症性疾病治療的藥物，此類藥物除了用於急性期痛風的治療外，臨床上還用於心包炎、家族性地中海熱等疾病的治療。雖然，秋水仙鹼在醫學上的使用已有悠久的歷史，其可能帶來的不良反應事件在各種臨床試驗中有所報道，但目前還沒有被系統的評估過。本項研究旨在已發表的隨機對臨床研究中，評估使用口服秋水仙鹼（全適應證人群）可能帶來的不良反應。
研究人員在Cochrane、MEDLINE和EMBASE數據庫中對相關文獻進行了檢索，截止日期為2019年11月，經過篩選最終納入35項隨機對照雙盲研究，其中大多數為安慰劑對照研究（n=30），部分為活性藥物對照研究（n=5）。
共計納入8659名參與者，平均年齡27.0-69.1歲，這些參與者因伴有下列疾病之一需要接受藥物治療，肝硬化、心包炎、痛風、膝骨關節炎、銀屑病關節炎、代謝綜合徵、心肌梗死、家族性地中海熱等。其中4225名接受秋水仙鹼治療，3956名接受安慰劑治療，411人接受活性對照藥物治療，67人接受了交叉試驗。不同研究的用藥時間存在較大差異性，大部分研究的用藥時間在1-6個月內。
不良反應事件的確定：評估方法包括患者對症狀的自我報告，以及調查人員在隨訪期間對不良事件的詢問以及進行血液檢測和實驗室分析。
任何不良事件
27項相關研究中，秋水仙鹼組中21.1%的比例報告了“任何不良事件”，對照組這一比例為18.9%。Meta分析顯示，相比對照組，秋水仙鹼患者發生總體不良事件風險顯著增加（RR 1.46，95%CI 1.20-1.77，P＜0.001）。
表1 不良反應事件風險
雖然亞組分析顯示，肝臟疾病的患者使用秋水仙鹼伴有更高的“任何不良反應”風險（RR 5.92，95%CI 2.08-16.82），但總體上看，不同適應證患者使用秋水仙鹼時，發生任何不良反應的風險並無顯著差異（P=0.11）。
表2 不同適應證患者使用秋水仙鹼發生任何不良反應事件風險
此外，發生任何不良反應事件的風險，在不同藥物暴露時間（P=0.29）、不同日劑量（p=0.70）或不同秋水仙鹼累積劑量（P=0.09）亞組中差異並不顯著。
胃腸道不良事件
相關的29篇文獻中，胃腸道不良事件（包括腹瀉、噁心、嘔吐、腹痛、食慾不振、腹脹、便秘、黑便、消化性潰瘍），在秋水仙鹼使用者中的報告比例為17.6%，對照組為13.1%，秋水仙鹼組顯著高於對照組（RR 1.74，95%CI 1.32-2.30，P＜0.001），排除了6項涉及肝病患者的研究後，結果相似。
腹瀉：在19篇相關文獻中，秋水仙鹼組報告腹瀉的比例為17.9%，對照組為13.1%。Meta分析顯示，秋水仙鹼使用者與腹瀉風險增加顯著相關（RR 2.44，95%CI 1.62-3.69，P＜0.0001），排除了6項涉及肝病患者的研究後，結果相似。
肝臟不良事件
相關的13篇文獻中，就肝臟不良事件（包括肝酶升高、肝炎、肝中毒和肝功能異常），秋水仙鹼組報告比例為1.9%，對照組這一比例為1.1%，兩組比較未表現出顯著差異（P=0.48）。
肌肉不良事件
相關的9項研究中，肌肉不良事件（包括肌痛、肌肉痙攣、肌酸激酶升高和肌無力）在秋水仙鹼組的報告比例為4.2%，安慰劑組這一比例為3.3%，並未表現出顯著差異（P=0.69）。
血液系統不良事件
相關的8項研究中，血液系統不良事件（包括貧血、骨髓毒性、白細胞減少和紫癜）在秋水仙鹼組的報告比例為0.6%，安慰劑組為0.4%，Meta分析顯示，未表現出顯著差異（P=0.69）。
感染事件
相關的7項研究報告中，各種感染性事件（包括尿路感染、胰腺炎、帶狀皰疹、上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻腔充血）的發生比例，秋水仙鹼組與合併對照組無顯著性差異（RR 1.03，95%CI 0.70-1.51，P=0.09）。
不良反應相關死亡事件
有3項研究報告了死亡事件，但與不良反應事件無關。
研究討論
系統回顧和Meta分析表明，與安慰劑和活性對照劑相比，口服秋水仙鹼的使用增加了總體不良反應事件的發生風險，對於單個事件的分析表明，秋水仙鹼與腹瀉以及總體胃腸道事件風險增加顯著相關，但與其他常見不良事件（肝臟、肌肉、血液系統、感覺系統、感染不良事件）風險增加無顯著相關性。
秋水仙鹼引起腹瀉和其他胃腸道症狀的機制尚不清楚，推測與藥物增加前列腺素的合成、腸液分泌或胃腸道運動增加相關。雖然這些症狀可能是秋水仙鹼中毒的臨床特徵，但通常是溫和、短暫並且隨著劑量的下降可逆的。與秋水仙鹼相關的嚴重不良事件（包括神經病、肌毒性和死亡）在本次Meta分析納入的研究中未見報告，研究人員認為這些嚴重不良事件可能在控制較差的背景中更容易被觀察到（如秋水仙鹼過量、慢性腎臟疾病患者、藥物相互作用或靜脈給藥）。
本項綜述納入的臨床試驗在干預方法方面存在顯著的異質性（包括秋水仙鹼的劑量和治療持續時間）。不過亞組分析結果表明，藥物使用時間、每日劑量或累計劑量的差異對不良事件風險的影響不大。這與評估不同劑量秋水仙鹼用於急性痛風治療的試驗形成了鮮明對比，後者報告高劑量秋水仙鹼導致更大風險。Terkeltaub等人發表的AGREE研究直接比較了兩種不同劑量的秋水仙鹼不良反應風險，發現存在顯著差異（36% vs. 81%），不過此項研究的治療時間較短（1-6小時），與納入Meta分析的其他文獻相比，累計藥物劑量較低，因此在本項Meta分析中對於劑量亞組分析結果的影響並不顯著。
AGREE試驗中兩組的顯著差異，可能與研究中對不良反應事件更好的檢測或秋水仙鹼的高劑量（6小時內服用4.8mg）有關。目前這是唯一發表的，對兩種不同劑量秋水仙鹼進行直接比較的研究，造成差異的真正原因還不能確定。
本文小結
本項研究表明，口服秋水仙鹼的使用會令總體不良反應事件風險顯著相關，其中，最常見的是腹瀉和總體胃腸道不良反應（腹瀉、噁心、嘔吐、腹痛、食慾不振、腹脹、便秘、黑便、消化性潰瘍），患者可能會因此減量或停藥，而發生嚴重不良反應（如肝臟、血液系統、肌肉毒性、神經病變、死亡等）實際上是非常罕見的。
醫脈通編譯整理自：Stewart S, Yang K, Atkins K,et al.Adverse events during oral colchicine use: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J].Arthritis Res Ther. 2020,22(1): 28.DOI: 10.1186/s13075-020-2120-7
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