噁唑，又名氮代呋喃，是含有一个氧原子和一个氮原子的五元杂环化合物。在恶唑的分子结构中，氮原子和氧原子分别占据1位和3位，当氮原子和氧原子分别占据1位和2位时，则可形成噁唑的同分异构体，异噁唑。噁唑是一种气味类似吡啶的液体，沸点69-70℃，易氧化而不易氢化，环上的取代基会对环的稳定性产生一定影响。将4-噁唑羧酸脱羧，可制得噁唑。
二十世纪80年代，人们在海洋生物中分离得到了带有噁唑环的天然产物[1]，这些噁唑类化合物来源于肽的翻译后修饰过程[2]，有关噁唑的研究由此开始。如今，噁唑类化合物在医药领域已有了较为广泛的应用，在神经系统疾病、感染类疾病、心脑血管疾病和内分泌和代谢疾病等领域，噁唑类药物都有上市和临床药物涌现。在其他如肿瘤、呼吸系统等领域，一些噁唑类的在研药物也处于领先地位。
药渡数据库检索噁唑环结果
将噁唑环输入到药渡数据库的结构式检索框中，点击子结构检索，我们发现共有79条药物信息，其中上市药物7个。噁唑类上市及临床期药物的主要治疗领域分布如下图。在本文中，我们选取了一些已上市及临床在研的噁唑类药物来做简要介绍。
噁唑类上市及临床期药物主要治疗领域分布
01、神经系统疾病
在神经系统疾病领域，噁唑类上市药物目前有3个，占噁唑类上市药物的43%。其中最新上市的是2014年通过美国食品药品监督管理局（FDA）审批的Suvorexant(舒沃雷生)，该药由默沙东研发，是一种抗失眠药。人们目前对其作用机制并不十分清楚，据推测，Suvorexant是作为一种食欲素受体拮抗剂来发挥治疗失眠的作用的。食欲素神经肽信号系统是觉醒的重要启动子，通过拮抗食欲素A和食欲素B的受体OX1R和OX2R，可阻断其与觉醒启动神经肽的结合，从而抑制觉醒[3]。据阴性对照的临床试验证实，Suvorexant在3个月的试验周期中可显著（p<0.05）减少多导睡眠图记录的入睡时间。
Tafamidis Meglumine(他发米帝司甲葡胺)是另一个噁唑类上市药物，该药由辉瑞研发，于2011年上市。该药是一种新型的特异性转甲状腺素蛋白稳定剂，用于治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病（TTR-FAP），适用于Ⅰ期有多发性神经病症状的成年患者。在淀粉样蛋白生成的过程中，甲状腺素运载蛋白（TTR）由四聚体分解为单体是限速步骤。Tafamidis Meglumine可结合TTR，稳定其四聚体并减慢其分解为单体的速度[4]。安慰剂对照的双盲临床试验证明，Tafamidis Meglumine组患者的6分钟步行测试评分和堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ-OS）评分均较好。
02、感染性疾病
抗感染药物是噁唑类药物的另一个重要的应用领域。目前上市的噁唑类抗感染药物有2个，分别是Sulfamoxole(磺胺噁唑)和Dalfopristin mesilate(甲磺酸达福普汀)。其中，Sulfamoxole是目前仅有的四个上市folP抑制剂之一。folP是细菌二氢叶酸合成酶，催化对氨基苯甲酸酯（pABA）与6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤二磷酸酯（DHPt-PP）缩合形成7,8-二氢蝶呤（H2Pte），后者是叶酸衍生物的直接前体。Sulfamoxole是一种广谱抗菌药物，对大部分革兰氏阳性菌以及一部分革兰氏阴性菌有杀灭作用。与其他磺胺类药物相似，该药物分子通过与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合酶的反应位点，达到竞争性抑制细菌叶酸合成、使细菌死亡的目的[5]。磺胺噁唑是一个性质和磺胺甲噁唑相似的磺胺类抗菌药。它和甲氧苄啶可配制成复方磺胺甲噁唑。
03、心脑血管疾病
Pemafibrate是最新上市的噁唑类药物，该药由兴和公司研发，于2017年在日本上市。目前，上市的PPARα激动剂仅有3例，Pemafibrate在这其中也是最新上市的药物。Pemafibrate是一种过氧化物酶体增长因子活化受体α（PPARα）激动剂，通过与PPARα受体选择性结合来调控PPARα的表达，从而降低血浆中的甘油三酯的水平，提高高密度脂蛋白的含量，以治疗高脂血症[6]。一项II期临床试验（JapicCTI-101331）和一项III期临床试验结果均显示，相比氯贝沙坦，Pemafibrate组患者的甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶水平明显下降。
04、内分泌和代谢药物
噁唑类内分泌和代谢药物数量众多，然而目前没有上市药物，临床期的药物也大多已经终止试验。唯一在研的是处于临床二期的Ifertroban，该药是一种血栓素A2受体抑制剂，拟用于治疗肝肾综合征（HRS）与呼吸障碍。血栓烷A2（TXA2）的受体，它是血小板聚集的有效刺激剂。该受体的活性由激活磷脂酰肌醇钙第二信使系统的G蛋白介导。在肾脏中，TXA2与肾小球TP受体的结合会引起强烈的血管收缩，目前普遍认为这是肝肾综合征引起肾衰竭的重要原因。
05、肿瘤
普克鲁胺是目前噁唑类临床药物中唯一一个临床三期在研药物。该药由苏州开拓药业有限公司和中国药科大联合研发，针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和雄激素受体（AR）表达阳性的三阴性乳腺癌（TNBC），目前处于临床III期。普克鲁胺是“双重作用机制”的AR拮抗剂，其在更有效地抑制AR的基础上，还具有诱导AR表达下调的生物学作用。考虑到AR过度表达和突变是前列腺癌细胞对阿比特龙/恩杂鲁胺治疗产生耐药性的主要机制，普克鲁胺可以通过下调AR基因的表达克服前列腺癌细胞对这些药物的抵抗性，有望成为更有效和安全的AR拮抗剂用于治疗CRPC。2017年在ASCO会议公布的16名患者的初步结果公布显示，患者连续12天，每天口服一次普克鲁胺，患者耐受良好，无DLTs，MTD未达到；GT0918已显示初步的抗肿瘤活性；临床II期研究和24周治疗的剂量选择的推荐剂量范围为100-400 mg[7]。
06、呼吸系统药物
噁唑类药物Acebilustat处于临床二期，拟用于治疗囊胞性纤维症。在囊胞性纤维化（CF）的肺中，炎症会造成无法修复的损害。尽管已有高水准的护理和新疗法的出现，炎症仍继续引起肺功能的显著丧失。Acebilustat可抑制白三烯A4水解酶(LTA4)水解酶并调节白三烯B4受体(LTB4)的活性，因此具有抗炎活性。同时，它具有减少CF患者肺功能下降和减轻肺病恶化的潜力，目前该药的疗效正在一项II期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照，平行组研究（EMPIRE-CF）中进行评估[8]。2014年和2015年，该化合物因此适应症分别获得欧盟和美国孤儿药资格。
07、其他恶唑类药物
抗精神病药物：
皮肤病药物：
消化系统药物：
泌尿生殖系统药物：
耳鼻喉及齿科药物：
肌肉骨骼和结缔组织药物：
其他药物：
相关参考文献:
[1] Jin, Z.; Li, Z.;Huang, R. Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 454.
[2] Roy, R. S.; Gehring, A. M.; Milne, J. C.; Belshaw, P. J.; Walsh, C. T. Nat. Prod. Rep.1999, 16, 249.
[3] 美国FDA批准文件： https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/204569s005lbl.pdf
[4] 美国FDA批准文件：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211996s000,212161s000lbl.pdf
[5] 维基百科资料：https://zh.wikipedia.org/wiki/%E7%A3%BA%E8%83%BA%E6%81%B6%E5%94%91
[6] Wan, L. DrugEvaluation Research. 2018, 8, 1562.
[7] A first-in-human phase 1 study ofproxalutamide (GT0918), a dual MOA androgen receptor blocker in patients with advanced CRPC. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e16511).
[8] Elborna, J. S.; Sanjeev, A.; Eric, S.; John, M.; Ralph, G.; Steven, M. R. Contemporary Clinical Trials. 2018, 72, 86.
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