本文約3000字，閱讀時間約8分，需要一定分子生物學基礎理論知識背景（高中生物）。
先完整看一下新聞——
記者從天津大學獲悉，該校生命科學學院黃金海教授團隊宣佈已經成功研發出新型冠狀病毒口服疫苗，該疫苗以食品級安全釀酒酵母為載體，以新型冠狀病毒S蛋白為靶點產生抗體。黃金海教授本人已經4倍量口服新冠疫苗樣品，無任何副反應。目前科研團隊正在尋求合作方，希望能推動疫苗早日走向臨床，為疫情防控發揮作用。
新型冠狀病毒S蛋白（Spike protein，刺突蛋白）可與宿主細胞的病毒受體結合，是決定病毒入侵易感細胞的關鍵蛋白，也是開發預防或治療用新型冠狀病毒疫苗與藥物的關鍵靶點。疫情爆發後，黃金海團隊日夜奮戰迅速設計制定了穩定表達COVID-19病毒S蛋白保護性抗原RBD-FP域疫苗菌株的研發方案。該疫苗，應用食品級安全酵母作為宿主研製生物防治製劑，通過口服途徑免疫，具有激發局部黏膜免疫、調節機體免疫穩態，使用方便，安全性好、產能迅速等優勢。目前，團隊已完成了重組菌株構建、篩選，蛋白表達、發酵動力學等核心技術開發內容，並製備了少量膠囊、奶片、顆粒劑口服防治製劑樣品。據黃教授介紹，該疫苗，除表達的病毒外源基因外，表達元件全部為釀酒酵母自身基因片段，不含外源抗性基因。新型冠狀病毒疫苗製劑通過高表達新冠病毒保護性抗原，一方面可作為病毒感染的競爭性治療製劑，也可通過激活黏膜免疫的疫苗機制，發揮預防性抗感染功能。其安全性、免疫方式、成本節約等優勢突出，特別適用於應急性、無常規疫苗的烈性病防控。
為什麼能在這麼短的時間內完成疫苗研發時，黃教授表示，多年來，該團隊搭建並完善了以食品級安全釀酒酵母為底盤細胞的疫苗及其生物防控制劑研發平臺，形成了表面展示，分泌等系列穩定表達載體、構築了適合疫苗表達的不同宿主底盤及其評價檢測體系，形成了新型口服疫苗創制的體系化核心技術及其優勢競爭能力。成熟的研發平臺使新冠病毒酵母疫苗菌株的獲得週期大大縮短。
不過黃教授也表示，疫苗從研製到上市是一個嚴謹而漫長的過程，目前團隊正在積極佈置進行動物毒理學、免疫效力、中試生產等評價，希望有資質的企業和單位合作完成疫苗後續評價流程，加速推進疫苗的臨床驗證和推廣使用，助力疫情的防控。此外，該團隊還獲得了COVID-19病毒M、N、E蛋白酵母重組菌株，多價表達疫苗研發，免疫評價等進程也在有序推進。
關鍵信息有這麼幾條——
【1】酵母體系；
【2】外源抗原為：S蛋白保護性抗原RBD-FP域；
【3】動物毒理學、免疫效力還沒開始。
【1】酵母體系
酵母我們大家都不陌生，從家裡發麵到啤酒生產，都離不開酵母。所以，酵母本身是一個比較安全的載體平臺是毋庸置疑的。新聞中黃教授用的也是食品級酵母作為載體的。
那如何用酵母來表達外源基因呢？
對了新聞裡面把病毒的名稱用錯了，WHO的名稱COVID-19是疾病名，而不是病毒名。
新聞裡提到“表面展示，分泌等系列穩定表達載體”。
也就是 1）表面展示和 2）分泌，其實非常好理解，就是字面意思；
表面展示就是酵母的外表面鑲嵌了表達的外源蛋白；
分泌表達就是酵母把表達的外源蛋白通過“胞吐”等方式“吐”了出來，這是一種遊離形式。
【2】保護性抗原
對於疫苗製備來說，如果是分泌表達，其實我們大家也不陌生。我們現在使用的乙型肝炎的疫苗，主要抗原成分也就是乙肝表面抗原（HBsAg），默沙東公司的四價和九價HPV疫苗，這兩者都是使用的釀酒酵母表達出來的蛋白抗原。
那麼顯而易見，新聞中黃教授使用的就是表面展示的酵母表達體系了。
釐清這一點，我們來詳細看一下表面展示型的酵母表達體系。
首先是這類研究並不少，國內外都有：
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基於釀酒酵母表面展示技術構建寨卡口服疫苗及其免疫活性初探[J].中國醫藥導刊, 2018, 20(04):228-234.
重組狂犬病病毒糖蛋白活酵母疫苗經小鼠口服給藥後的免疫效果[J].中國生物工程雜誌, 2014, 34(01):9-14.
Baker's yeast expressing the Japanese encephalitis virus envelope protein on its cell surface: induction of an antigen-specific but non-neutralizing antibody response. Yeast. 2009 Jul;26(7):383-97. （烘焙酵母展示表達日本腦炎病毒E蛋白，誘導抗原特異性但非中和抗體應答）
Cell surface display of highly pathogenic avian influenza virus hemagglutinin on the surface of Pichia pastoris cells using alpha-agglutinin for production of oral vaccines. Biotechnol Prog. 2010 Mar-Apr;26(2):542-7.（利用α-凝集素在畢赤酵母表面表達高致病型禽流感病毒血凝素以生產口服疫苗）
Gene delivery to dendritic cells by orally administered recombinant Saccharomyces cerevisiae in mice. Vaccine. 2013 Feb 27;31(10):1360-3. （口服重組釀酒酵母在小鼠中將基因導入樹突狀細胞）
Expression and characterization of an M cell-specific ligand-fused dengue virus tetravalent epitope using Saccharomyces cerevisiae. J Biosci Bioeng. 2015 Jan;119(1):19-27. （在釀酒酵母中表達驗證M細胞特異性的配體融合的四價登革病毒抗原）
Human Enterovirus 71 Protein Displayed on the Surface of Saccharomyces cerevisiae as an Oral Vaccine. Viral Immunol. 2016 Jun;29(5):288-95.（人腸道病毒71型蛋白展示表達於釀酒酵母表面的口服疫苗）
Oral vaccination of mice with Tremella fuciformis yeast-like conidium cells expressing HBsAg. Biotechnol Lett. 2015 Mar;37(3):539-44. （銀耳表達乙肝病毒表面抗原口服途徑免疫小鼠）
這種方式好像在獸用疫苗中比較受重視，光綜述就有不少，文獻中給豬、給魚的研究比較多。
Edible vaccines against veterinary parasitic diseases--current status and future prospects. Vaccine. 2013 Apr 8;31(15):1879-85. （可服疫苗預防獸寄生蟲病——當前進展與未來預期）
Animal vaccines based on orally presented yeast recombinants. Vaccine. 2013 Sep 13;31(40):4287-92. （基於口服重組酵母的動物疫苗）
黃教授之前也有一篇利用酵母表達的針對豬圓環病毒病毒樣顆粒的文章。
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再來看新聞裡的研究——
穩定表達COVID-19病毒S蛋白保護性抗原RBD-FP域疫苗菌株
我們知道對於新型冠狀病毒（2019-nCoV或SARS-CoV2）來說，病毒外表面是刺突蛋白S，S通過結合受體ACE2介導病毒的基因組進入細胞，從而產生子代病毒。
所以，如果將S蛋白結合ACE2這個過程阻斷，那麼就可以阻斷病毒進入細胞，從而達到保護的效果。
疫苗的策略就是利用各種手段將S蛋白導入人體，同時又不會像病毒感染那樣造成嚴重後果 同時引起機體的免疫應答，產生針對S蛋白的中和抗體，阻斷病毒侵入細胞這個過程。所以，對於新型冠狀病毒來說，S蛋白就是一種保護性抗原。
這條新聞裡面的策略就是用的病毒S蛋白保護性抗原RBD-FP域。
這裡面有一個名詞，RBD-FP域。RBD不需要多介紹了，受體結合結構域，也就是S蛋白中專門跟ACE2結合的那一部分氨基酸，那麼FP是啥？
沒猜錯的話，FP是fusion peptide的縮寫，也就是融合肽。
S蛋白結合ACE2之後並不會馬上讓病毒的包膜與細胞膜發生融合，而是有一個“扳機”的過程，這個扳機就是FP；FP主要是幾個具有疏水性R基團的氨基酸（比如苯環、烷烴這樣的結構）這些R基團可以插入全部是磷脂雙分子的細胞膜中，從而誘導病毒包膜與細胞膜的融合。
這一部分我們要知道的就是，黃教授的酵母裡有新冠病毒的S-RBD-FP，這是一種保護性抗原。
【3】疫苗評價
這是這個新聞最“標題黨”的部分了。
一個疫苗從設計到上市是一個漫長的過程，新聞裡也提到了。
那到底有多長呢？
臨床前的研究包括疫苗原理設計與小量製備，並在動物模型上進行免疫學效果的評價（比如誘導抗體的能力，誘導殺傷性T細胞的效力，細胞分子的分泌水平等等），並且很關鍵的一條是進行動物保護實驗 ，也就是疫苗免疫後跟對照組相比，能不能使得動物在活病毒的攻擊下存活？
只有這些都完成了，才能說“嗯，這個疫苗可能有用”，這時候才是準備材料，申請進入臨床。
臨床的I期和II期都是看這個疫苗安全不安全，另外再做做免疫學的指標評價，III期才是看疫苗在人群中有沒有保護效果，這個志願者規模會大一點。之後才是制證上市。
而新聞裡面也提到了——
黃金海教授本人已經4倍量口服新冠疫苗樣品，無任何副反應。
目前團隊正在積極佈置進行動物毒理學、免疫效力、中試生產等評價。
也就是說，這個原理設計的疫苗可能只是安全，到底能不能誘導機體產生抗體？有沒有保護作用都是未知數。
可能安全，但有效性未經驗證！
所以總結一下就是——
利用酵母展示體系進行疫苗研究是一個比較成熟的體系，在獸用疫苗研究中很受重視。
目前天津大學的研究是一個很初步的結果，只是完成的疫苗設計和小量製備，還沒開始動物實驗，沒有基礎的數據，很難說有沒有用。
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