我们已经讲了两期疫苗了，从天然疫苗、到减毒疫苗、灭活疫苗、再到亚单位疫苗、核酸疫苗，疫苗技术的不断升级，究其原因只有一个，那就是为了让身体产生出真正有效的中和抗体。
天花病毒的传播力和致死率都那么高，它的演化策略是速战速决，在身体还来不及产生足够的中和抗体时，就打败免疫系统。也因此，天花病毒没有再演化出其他狡猾的战术。当人类用减毒的疫苗给予了免疫系统充足的时间之后，天花病毒就只能缴械投降了。
但是，自然界中还有许多病毒，走的并不是天花病毒速战速决的路子，而是做好了和免疫系统打持久战，阵地战的准备。这些病毒并不急于攻破免疫系统，也不着急大量复制自己，而是慢慢的、潜伏着蚕食你，运用很多狡猾的战术和免疫系统打游击战。我举两个例子，一个是RSV病毒，一个是HIV病毒。
RSV就是呼吸道合胞病毒，它是感染婴幼儿，导致支气管炎和肺炎的元凶之一。顺便提一下，抗病毒药物利巴韦林就是针对它的。但是，利巴韦林也仅仅只是针对RSV病毒的药物，如果是普通感冒病毒，是绝对不要用利巴韦林的，因为这药副作用也相当大。说回RSV病毒，它是人类婴幼儿时期非常常见的一种感染病毒，绝大多数孩子都会被感染，传播性和致病性都挺高。所以科学家也一直想开发针对RSV病毒的疫苗，但是直到去年，这种疫苗才成功刚刚研制出来。难点在哪呢？就在于RSV病毒侵入细胞的关键结构，是可以变形的。它侵入细胞前，是一种打开的结构状态，而一旦接触了细胞，开始入侵，就立即变成了另外一个锁闭的结构。因此，人体中会有两种关键结构的RSV病毒，而锁闭结构反而更多。所以，免疫系统根据病毒结构所演化出来的抗体，就很难演化出针对打开结构的中和抗体，往往更多的演化成了针对锁闭结构的抗体。而这种抗体，是没什么用的。所以，我们用常规手段制造的减毒灭活疫苗，就算给免疫系统再多的时间，也产生不了真正有用的中和抗体。
这时候，就只能用基于结构设计的亚单位疫苗了。亚单位疫苗我们上期讲了，只要把病毒入侵细胞的关键结构做出来就行了，用这个关键结构来训练免疫系统。但是，RSV病毒的关键结构会变形。所以我们就必须按照它变形前的结构来设计，而且还必须锁住这种结构，让它不能再变形。这样，免疫系统才可以按照此抗原，大量生产中和抗体。只不过这其中的有许多需要攻克的技术难题，一直到去年才基本解决完。
接下来，HIV病毒。这个算是人类疫苗设计的终极挑战。至今为止，所有HIV疫苗的开发全部失败，不过，在攻克这最难病毒疫苗的同时，我们的疫苗开发水平也在不断提升，顺手解决了很多其他疫苗开发的难题。
那么，HIV疫苗难在哪呢？难在，被艾滋病毒感染的人，从来就没有一个是可以自愈的。换句话说，艾滋病毒成功演化成了一个能打垮我们免疫系统的病毒，从游击战，到阵地战，到最后彻底打垮免疫系统。而疫苗最最基础的原理是什么呢？就是利用我们的免疫系统，给予免疫系统充足的时间，训练免疫系统战胜病毒。但是，艾滋病毒本来就不是急性病毒，它的潜伏期超长，几年甚至几十年，本来就给足了免疫系统时间，但免疫系统不是越战越勇，而是越战越疲惫，所以时间不是问题，问题在于战法。
免疫系统对抗绝大多数病毒的最有效战法就是中和抗体，难道中和抗体对艾滋病毒不起作用了？不完全是，但一般的中和抗体确实是不行了。首先，艾滋病毒的表面结构太丰富了，抗体很容易和其他部位结合，感染细胞的关键部位隐藏其中，导致抗体很难结合到。其次，感染细胞的关键结构也极尽所能的伪装。它和周围部位千变万化，抗体在这个病毒上结合了，可是换一个病毒就又无法结合。再次，在这些结构之上，艾滋病毒还利用糖基化进行了大量修饰，进一步增加抗体的结合难度。打个比方，一个犯人本来都有无数张不停变换的面孔，每一张面孔还极尽所能的化妆和易容，让你在人群中找到这个犯人，真的太难了。
那该怎么办呢，中和抗体还能用吗？让我们理一理，艾滋病毒当然也有感染细胞的关键部位，这个部位如果能被抗体完全锁住，自然也就会失去感染能力。因此并不是中和抗体本身不行，而是在免疫系统生产中和抗体这一步上出了问题。每一个艾滋病毒都有太多种伪装了，而病毒还在不停的变异，变异表现是拥有新的伪装，因此你体内无数的艾滋病毒，每一个的伪装还都不相同，所以适合一个病毒的中和抗体可能又难以适应其他病毒。那么，难道没有一个可以适用所有病毒的中和抗体吗？纵然艾滋病毒千变万化，有千万种伪装，但那个感染细胞的关键部位却是不能变的，藏得再深也还是那个样子。难道我们的身体就不可以进化出刚好可以识别出这个关键结构，而不被其他伪装所迷惑的抗体吗？
这种我们期待的中和抗体，就被称为广谱中和抗体。针对许多也很容易变异病毒，只要免疫系统有足够的时间，的确可以训练出广谱中和抗体。但是对于狡猾的艾滋病毒，感染了数十年的人的身体里，抗体也在不停的试错和调整，可能曾经产生过广谱中和抗体，但是，数量太少，少到微不足道，没有什么用。
也因此，HIV疫苗的开发都以失败告终，传统疫苗“以时间换效果”的思路是不可能走通了，但希望的路，并没有彻底封死。如果，可以提取出那些存活了数十年艾滋病人偶尔产生的广谱中和抗体，然后在体外复制这些抗体，再注射回给病人，那不是也能起到保护作用吗？没错，的确应该可以。这也正是如今热门的单克隆抗体的开发思路，只不过这种方法制备比较难，成本也很高，即便开发成功，也很难广泛推广。
那么，有没有什么办法能让自身的免疫系统，学会制作这些广谱中和抗体呢？只有这样，才能真正生产出广泛可用的疫苗。但具体该如何帮助免疫系统呢，如何影响抗体的进化方向呢？这可能是疫苗再次升级的最关键一步。但这一步，科学家们还没迈过去。期待有志之士，早日攻克这个难题，加油吧！
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