一個國際研究團隊在分子水平上發現了一種破壞性機制，該機制會導致一種名為瘦素抵抗的與肥胖相關的現象。
他們發現，餵食高脂肪飲食的小鼠會誘導下丘腦神經元產生更多的基質金屬蛋白酶（MMP-2），而這種酶會切割神經元細胞表面的瘦素受體。這會阻止瘦素與受體結合，讓神經元無法釋放“我已吃飽”的信號，反而一直在喊“餓”。進食的行為無法適時停止，從而導致越吃越多，越吃越胖。
圖片來源：University of California San Diego
這種破壞性分子機制是第一次被觀察到。科學家們發現，當MMP-2被阻斷時，瘦素仍然可以與受體結合，並釋放飽腹感信號。他們希望，在未來，臨床醫生們可以通過阻斷MMP-2的方法來治療人體瘦素抵抗。他們還有證據表明，這些發現的適用的範圍更廣。
研究第一作者，美國加州大學聖地亞哥分校生物工程系的科學家Rafi Mazor說：“我們為代謝疾病開闢了一個新的研究領域。除了瘦素及其受體之外，我們需要弄清楚還有哪些途徑會經歷這種破壞性的過程，以及會造成什麼樣的後果。”
該研究團隊除了Mazor外，還包括來自加州大學聖地亞哥分校、Salk生物研究所、以色列特拉維夫大學和澳大利亞莫納什大學的研究人員。這項研究成果於8月23日發表在《Science Translational Medicine》期刊上。
雖然很多其他的研究都關注於抑制瘦素作用的途徑，但在加州大學聖地亞哥生物工程學教授Geert Schmid-Schonbein的帶領下，Mazor及其同事決定研究大腦本身的瘦素受體。
Mazor說：“我們的假設是，一種能夠將蛋白質分解為氨基酸和多肽的酶會切割細胞膜受體並導致功能異常。”
他和同事們正在呼籲進行一項大規模的臨床試驗來驗證MMP-2抑制劑是否能夠幫助人們減肥。處於超重早期階段的人，其體內可能正在經歷瘦素受體切割，但是他們的神經通路仍然是完好無損的。受體是能夠再生，但是不知道可以達到什麼樣的程度。
Schmid-Schonbein說：“當我們阻斷導致受體不發出信號的蛋白酶時，就可以對組織進行治療。”
瘦素分子由白色脂肪在進食期間釋放。他們會通過血液進入大腦，尤其是下丘腦，瘦素分子會在這裡刺激神經受體，發出“我已吃飽”的信號。肥胖的人血液中通常含有大量瘦素，但是卻無法發出飽腹感信號。
瘦素抵抗是已知與肥胖相關的過程，但其發生的分子機制尚不清楚。
研究人員首先測試了肥胖小鼠大腦組織中的蛋白酶活性。他們通過這種方式發現了MMP-2，他們懷疑MMP-2這種酶破壞了瘦素受體。Mazor及其同事隨後開發出一種標記瘦素受體的方法，以確定到底發生了什麼。他們觀察到，MMP-2確實在破壞受體，這會使受體失去發出信號的能力。之後，研究人員使用重組蛋白驗證MMP-2酶是否真的切割了瘦素受體。他們還培養了來自小鼠大腦細胞，並發現當MMP-2酶存在的時候受體確實被切割了。
研究人員通過基因手段使一些小鼠無法產生MMP-2酶。儘管這些小鼠仍然被餵食了高脂肪飲食，但是它們體重並沒有增加很多，而且瘦素受體也沒受影響。同時，餵食同樣高脂肪飲食但是能產生MMP-2酶的小鼠體重卻增加很多，瘦素受體也被切割。
從長遠來看，研究人員的目標是設計一種抑制劑來抑制Mmp-2的活性或者Mmp-2的激活途徑。接下來的工作包括確認在人腦細胞中發生相同的機制。Mazor補充說：“在未來，我們將弄清楚為什麼蛋白酶會被激活，到底是什麼激活了蛋白酶，以及如何阻止它激活。” Mazor和他的團隊認為，其他的細胞膜受體也可能被相同的方式破壞。他說：“為了理解高脂肪飲食對受體的破壞以及細胞功能損失的影響，我們還需要大量的研究工作要做。”
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