ARN-509-002研究結果提示，對於局部治療後生化復發的前列腺癌患者，ADT+APA可能是一種比較理想的選擇。
前列腺癌在全球男性惡行腫瘤佔約15%，排名第二。中國前列腺癌流行病學數據顯示，2018年發病數99322例，預期2040年發病人數將增加107.8%；死亡數51895例，預期2040年死亡人數將增加138.2%，均遠高於世界平均水平[1,2]。
阿帕他胺（Apalutamide，APA）是新一代口服非甾體類雄激素受體（AR）拮抗劑，可直接與AR的配體結合域結合，阻斷AR與雄激素的結合、核轉位及與雄激素靶基因啟動子或增強子的雄激素反應元件（ARE）的結合這3個步驟，最終抑制AR介導的腫瘤驅動基因的轉錄。
既往的Ⅲ期臨床研究SPARTAN研究顯示，APA可明顯延長非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者的無轉移生存期，目前已經在國內臨床中開始應用。於此同時，APA用於前列腺癌侷限期和生化復發階段的臨床研究均在開展，本次美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌症研討會（ASCO-GU 2020）也對此做了相關報道。
研究概覽
01 ARN-509-002研究
在既往的臨床實踐中，挽救性ADT治療被應用於生化復發的前列腺癌患者。APA作為新一代抗雄藥物，對生化復發的前列腺癌患者療效如何呢？
在Ⅱ期ARN-509-002臨床研究中[3]，將局部治療之後生化復發、且前列腺特異性抗原倍增時間（PSADT）≤12個月的90例患者按照1:1:1的方式進行隨機分組，分別給予雄激素剝奪治療（ADT）、APA單藥治療和ADT+APA聯合治療，並在治療12個月時評估患者的生活質量和腫瘤學預後指標。
圖1：ARN-509-002 研究設計
結果顯示，在這90例受試者中，3組患者的年齡、PSADT等基線指標基本相似。ADT+APA組和ADT單藥組治療12個月後睪酮水平的恢復情況也比較相似，分別為24個月和23.3個月。
在治療7個月時，ADT+APA組有更多的患者PSA降到0.2ng/ml以下，同時至PSA進展時間（TTPP）也較ADT單藥治療組延長5.2個月。
就生活質量而言，相對於ADT單藥，APA單藥或ADT+APA均不影響患者的生活質量。
圖2：ARN-509-002研究中三組的中位至PSA進展時間
從安全性方面來看，相比ADT單藥和APA單藥治療組，ADT+APA組未出現因為不良事件導致死亡或治療中止。
表1：ARN-509-002研究中三組的不良事件情況
02 PROTEUS研究
於此同時，APA+ADT用於高危侷限性前列腺癌新輔助內分泌治療的Ⅲ期臨床研究PROTEUS[4]也在本次大會中進行了分享。
對於高危侷限性前列腺癌患者，行根治術後依然有近50%的患者會發生疾病進展。新輔助治療研究顯示，若能在根治術之前給予雄激素阻斷，可提高對前列腺癌的控制。
PROTEUS研究旨在通過比較根治術前後各6個月的APA+ADT vs ADT+安慰劑方案在病理學完全緩解（pCR）和平均無轉移生存時間（MFS）的差異，探索與單純使用ADT方案相比，APA+ADT方案用於新輔助和輔助內分泌治療能否使高危侷限性或局部晚期前列腺癌患者得到更大的生存獲益。
圖3：PROTEUS研究設計
PROTEUS研究計劃在19個國家的120家中心入組1500例受試者，並進行為期3年的研究；主要研究終點為pCR和MFS。
本次入組的受試者均為高危（高危標準如圖3所示）的侷限性前列腺癌患者，患者在根治術前、術後分別接受6個月的新輔助內分泌治療和輔助內分泌治療，在整個治療週期中，所有患者均接受標準ADT治療，確保睪酮水平處於去勢水平（＜50ng/ml）。治療前分別進行CT/MRI和骨掃描，術後每6個月監測PSA直至發生遠處轉移或死亡；患者在治療結束後3個月時或發生生化復發時，進行前列腺特異性膜抗原（PSMA）檢測。
此項研究已於2019年6月11日啟動，結果值得期待。
專家點評
前列腺癌局部治療發生生化復發後一般採用挽救性放療或挽救性內分泌治療，其中挽救性內分泌治療常採用單純去勢方案（ADT）。ARN-509-002研究旨在探討用APA替換ADT或將APA加至ADT方案中對生化復發患者生活質量的影響以及在控瘤方面能否帶來獲益。值得注意的是，此項研究中只給予患者為期12個月的內分泌治療，而國內對生化復發的患者往往給予更長時間的內分泌治療。
在12個月的治療結束後健康相關生活質量（HRQoL）問卷發現，APA替換單純ADT並沒有提升患者的生活質量，但將APA加入到ADT方案後也沒有對生活質量產生負面影響。需要注意的是局部治療後患者的基線生活質量本身就偏低，特別是性生活受到影響，所以內分泌治療造成的影響可能被局部治療造成的損傷掩蓋了。
在這一研究中，對睪酮的恢復評價指標為T>150ng/dL，距離實際睪酮水平（>400ng/dL）差距較大。藥物去勢治療停止後睪酮水平恢復較慢，但研究者並未指出ADT治療所使用的是促黃體生成激素釋放激素（LHRH）激動劑還是拮抗劑，這兩種藥物停藥後睪酮恢復的速度和程度可能有明顯差別。顯然單純的抗雄治療停止後患者的生活質量可能恢復更快。
比較有趣的是三種治療方式的TTPP：ADT+APA> ADT>APA。此結果提示：在對於生化復發的內分泌治療中，1）去勢治療的基石地位仍難以撼動，2）APA的加入明顯提升了治療效果。
在基於AR活性的分層研究中發現：AR低活性患者的TTPP更長。但是需要對此謹慎解讀，低AR活性有2種可能：腫瘤分化良好且AR活性差；腫瘤低分化，對AR抑制不敏感。因為入組患者均為PSADT小於12個月的患者，PSA是AR的直接靶基因，也就是說入組時就排除了一部分低分化前列腺癌的干擾。
ARN-509-002研究結果在控瘤方面更傾向於ADT+APA方案，而此方案的患者生活質量並不差於其他方案，因此對於局部治療後生化復發的患者，ADT+APA可能是一種比較理想的選擇。
研究結果提示，在聯合ADT治療的基礎上，APA在降低PSA水平方面依然強勢。另外一項阿帕他胺用於侷限高危前列腺癌新輔助內分泌治療的Ⅲ期臨床研究症在進行中，同樣更值得期待。
專家簡介
劉承教授
劉承，北京大學第三醫院泌尿外科，博士生導師，副主任醫師，畢業於瑞典卡羅林斯卡醫學院（Karolinska Institute），獲博士學位。中華醫學會泌尿外科分會青年委員，主持國家自然科學基金項目4項。
參考文獻
[1]American Journal of Men’s Health 2018, Vol. 12(6) 1807–1823
[2]Prashanth Rawla. World J Oncol. 2019;10(2):63-89
[3]Rahul Aggarwal, et al. A Randomized Phase 2 Study of Apalutamide (APA）,Androgen Deprivation Therapy (ADT), or APA +ADT in Patients With Biochemically Relapsed Prostate Cancer.
[4]Mary-Ellen T, et al. PROTUES: a Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlld，Phase 3 Trial of Aplutamide Plus Androgen Deprivation Therapy （ADT）vs Placebo Plus ADT Prior to Radical Prostatectomy in Patients With Localized High-Risk or Locally Advanced Prostate Cancer.
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