生物芯片是指處理分析生物信息的芯片技術，狹義主要指將生物分子（寡核苷酸、互補DNA、多肽、蛋白質等），固相在固體芯片表面等載體上形成微型生物分析系統，是根據生物分子間特異相互作用的原理，以實現對核酸、蛋白質等的檢測。

技術始發於上個世紀80年代，起初是將寡核苷酸固定在載體上，到了1992年，昂飛公司是最具代表和推動作用的企業，結合半導體芯片技術結合，製作世界上第一塊基因芯片。

基因芯片可以通過核酸雜交技術來檢測未知序列，研究基因表達，隨著90年代人類基因組計劃的興起得到了迅速發展。

所以，基因芯片（DNA芯片）最為成熟，未來趨勢包括除核酸片段外，還可以將多肽分子甚至細胞、組織、類器官等生物樣品固化於支持物的表面。RNA芯片、蛋白芯片、微流控芯片及器官芯片等是發展方向。

其中，微流控芯片的發展始於上個世紀90年代，不過涉及的微流控技術是在2004年後才開始興起，器官芯片是2010年發展興起，現在微流控技術還是初步發展的階段，器官芯片還是研究和初步應用階段，稍後對該類芯片做介紹。

生物芯片技術不僅對基因功能具有重大的基礎研究價值，而且也具有明顯的產業化前景，可被用於廣泛應用於醫學基因診斷、藥企篩選新藥、臨床精準用藥指導、化妝品毒性評價、食品安全性驗證等多方面。

伴隨個性化醫療、快速診斷、藥物研發和生命科學研究的興起，研發投入的增加，醫療保健意識的提高，推動了生物芯片市場的發展，市場增速和商業價值都是極大的，具有投資機會。

據美國市場調研公司BCC Research報告，預計2020年生物芯片市場規模184億美元，另一個重要數據是以31.6%的年複合增長率，這個增長率是其他領域無可遙及的。增長率會持續嗎？在接下來的幾年，隨著微流控芯片、器官芯片的廣泛應用，該領域任將快速發展。

目前市面上主流的生物芯片供應商有：Affymetrix（昂飛公司16年被賽默飛16億美元收購）、Illumina（市值435億美元）、Agilent、NimbleGen（現屬羅氏 Roche），我國相關上市公司有微芯生物、星湖科技、中新藥業、復旦復華、東富龍、博暉創新等公司，我們也將在後續的文章中逐步對他們進行分析。

基因芯片的原理及應用

基因芯片（DNA Chips）是指通過微陣列技術, 將許多特定的寡核苷酸片斷或基因片段有序地、高密度地排列固定於支持物上，待測的樣品核酸分子經過標記，與固定在載體上的DNA陣列中的點按鹼基互補雜交原理同時進行雜交（核酸分子雜交方法）。

基因芯片示意圖

通過激光共聚焦熒光檢測系統等對芯片進行掃描，檢測雜交信號強度，而獲得樣品分子的數量和序列信息（比如嚴格配對的雜交分子，其熱力學穩定性高，熒光強；不完全雜交的雙鍵分子熱力學穩定性低，熒光信號弱；不雜交的無熒光），得到這些基因在不同組織或細胞中的表達譜信息，用計算機軟件進行數據比較和分析。

基因芯片的一大優點在於其高通量，芯片可密集排列成千上萬個生物分子，可分析數千上萬個參數，其效率是傳統檢測方法的成百上千倍。

一、基因表達分析，基因型、基因突變和多態性分析：

• 測序芯片：通過探針與微陣列的配對分析獲得探針的序列結果

• 發現新基因：與靶cDNA微陣列雜交，可檢測出炎症疾病誘導的基因如TNF-α、IL或粒細胞集落刺激因子，同時發現一些以前未發現的基因如HME基因和黑色素瘤生長刺激因子

• DNA芯片技術已成為基因定位研究的高效工具，用於感染性疾病（如新冠病毒）、遺傳疾病、腫瘤疾病等的診斷

三、藥物研究中的應用

從經濟效益來說，生物芯片最大的應用領域可以用來尋找新的功能基因、尋找新的藥物作用靶點和研究各種藥物對不同基因的作用等

• 藥物開發：比如，有時一種藥物的作用是多方面的，基因（DNA）芯片有助於發現一種藥物的新的功能，在全基因或廣範圍篩選中卻發現該藥在另一方面的基因上有很強的抑制作用，從而開發成另一種新藥。也可應用於篩選藥物，研究開發中的藥物分子對基因的作用效果。

• 調查藥物處理細胞後基因的表達情況：用基因芯片研究了腸癌患者化療前和治療期間腫瘤基因表達情況，發現絲裂黴素C和5-氟尿嘧啶治療均可使糖苷合成酶和尿嘧啶-DNA糖基酶的基因表達增加。該研究提示，這類研究既有助於闡明藥物的作用機制，也有助於確定藥物作用的靶基因，為新藥研究提供線索。

• 對藥物進行毒性評價：應用芯片查找藥物的毒性或副作用，進行毒理學研究，慢性毒性和副作用往往涉及基因或基因表達的改變。用芯片作大規模的表達研究往往可省略大量的動物試驗。若某個正在篩選的潛在藥物作用靶細胞得到的基因表達圖譜與已知的具有毒性副作用的藥物得到的基因表達圖譜相似時，就要考慮是否停止藥物開發中花費巨大的臨床實驗階段。

生物芯片應用醫藥研發具有投資前景，Grand View Research 公司也是預測，到2024年全球生物芯片市場總值將達到258億美元，其中DNA芯片約佔總值的三分之一，其發展動力主要來源於新藥開發過程中的基因組學與蛋白質組學的研究及相應的產品開發。但因藥理的複雜性，此應用還處於初級階段。

所以已經有多家制藥企業介入芯片的開發及應用，如國內的微芯生物。科創板上市的微芯生物，市值達到270億元，就主要從事應用生物芯片技術、計算機模擬藥物設計等前沿技術進行原創新藥開發和生物技術服務，目前其開發的專門應用於藥物研究的毒理分析芯片、藥理分析芯片和腫瘤病理分析芯片和相關的芯片信息分析系統代表了該領域的國際水平。

微芯生物獨立研發的先導化合物臨床前評價化學基因組學方法在世界上一直佔據領先地位，以該方法為核心組建的藥物研發平臺及獨立開發的應用系統TASS，應用於集成、管理分子靶標的可視信息庫，平行和多靶點高通量篩選生物活性指紋和化學結構研究。

蛋質芯片的原理及應用：

蛋白芯片（Protein Chips）檢測原理不是利用鹼基配對，而是利用特異性的分子間相互作用，如抗原-抗體特異性結合、蛋白-蛋白間特異性結合等來檢測。

蛋白芯片示意圖

構建的簡化模型為：選擇一種固相載體能夠牢固地結合蛋白質分子，這樣形成蛋白質的微陣列。如果加入與之特異反應的帶有特殊標記的蛋白質分子，兩者結合後，通過對標記物的檢測來實現抗原抗體互檢，即蛋白質的檢測。

蛋白芯片上探針蛋白特異性高、親和力強, 可簡化樣品前處理，甚至可直接利用生物材料（血樣、尿樣、細胞及組織等）進行檢測。此種方法構建的模型所需蛋白質的量也極少，反應相對較快，特異反應靈敏度較高。我們知道蛋白質是生命的物質基礎，相比基因是更進一步的接近生命活動的物質層面，具有更加直接的應用前景，代表的新的技術發展方向。

同樣可以應用於新藥開發（比如，高通量篩選與靶蛋白作用的藥物化合物，有助於瞭解藥物或毒物與其效應）

蛋白質的化學性質及空間結構十分複雜，受環境影響容易大，技術難度包括蛋白質的純度、蛋白質的固定、保證蛋白質的功能等方面，可以和藥企、臨床對接，有效的檢測方法解讀數據。

微流控芯片原理及應用

微流控芯片又叫芯片實驗室（Lab on a chip，LOC），指的是在一塊幾平方釐米的芯片上構建生物學或化學實驗室。相較於通過檢測點陣上的不同反應，如雜交或者蛋白相互作用等，來進行分析的微陣列芯片（基因芯片、蛋白芯片等），芯片實驗室則是一個新興的領域。

微流控芯片示意圖

其最大優勢，第一個是將樣品的製備、生化反應、分離、檢測分析等基本單元集成到一塊微米尺度的芯片上，靈活組合和規模集成，以取代常規生物或化學實驗室的各種功能，可以大幅縮短樣品處理時間，顯著提高分辨率/靈敏度，降低消耗和成本。

第二個是基於微流控技術，不是檢測點陣上的不同反應，而是由微米尺度的微通道形成網絡，針對小尺度液體操控的微流控技術，以可控流體貫穿整個系統，從而自動完成分析全過程。

微流控芯片符合現代分子生物學、基因組學、蛋白質組學等學科的發展步伐，在體外診斷、物理/化學和生物分析、醫藥和環境監測等領域中有廣闊的應用前景。

微流控現在主要的產業趨勢是應用在體外診斷，已被稱為下一代醫療診斷“顛覆性技術”。POCT可以在患者旁快速得到檢測結果，微流控芯片的微型化、自動完成分析全過程的特點，不就是可以很好應用在即時檢測（Point-of-care testing，POCT），也確實是這樣，POCT可廣泛應用於醫院、診所甚至家庭場景的自檢。20%-30%增長率，會有非常好的增長率，近年會成為主要的創業和投資方向之一，預計2022年市場規模將超過200億元規模。

中國POCT市場規模預測

微流控芯片應用在醫藥研發發現，我們會去關注器官芯片（Organ-on-a-Chip），那作為2010年後發展的新技術方向，由3D細胞培育技術和微流控芯片技術集合而成。

器官芯片原理及應用

器官芯片（Organ-on-a-Chip）作為新的技術方向，由微流控（芯片）技術和3D細胞培育技術集合而成，能夠精確地控制多個系統參數，如化學濃度梯度、流體剪切力等，開放性系統可以連續不斷的從芯片血管通道和實質通道中取樣，從而保證了實時生物標誌物檢測。

同時，可以構建3D細胞培養、組織-組織界面與器官-器官相互作用等，因而可以在微流控芯片上構建三維的人體器官複雜結構、微環境和生理學功能。目前，科學家已經構建了肝芯片、肺芯片、腎芯片、心臟芯片、腸芯片、腦芯片以及多器官芯片等人體器官芯片。

Emulate公司的新型肝臟芯片，該芯片具有多層肝臟細胞結構，原代肝細胞位於上層細胞外基質(ECM)夾心的實質細

2019年6月的《Science》雜誌綜述了該項技術有望成為解決上述新藥研發痛點的最有利武器。文章指出器官芯片能夠更加精確控制局部環境，於體外模擬人體器官功能單元和生理系統，應用前景優越。具有產業和投資機會。

比如，臨床前篩選的藥物所用細胞和動物模型並不能真實地反應人體的情況，在細胞或動物中有效的藥物，在人體中可能無效或者有生理毒性。而器官芯片的出現，相對於細胞或動物模型，更能真實地反應人體環境，有望改變這一局面，引發新藥研發領域的一場革命，提高藥物篩選效率，縮短上市週期，並有效降低藥價。

應用場景：器官芯片在疾病研究、新藥研發、毒性評價等領域的作用將日益凸顯，為生命科學和醫學研究提供了一種系統性的解決方案。同時，潛力也在於個性化醫療領域，該技術有可能利用患者自己的細胞創建個性化的器官芯片，從而基於個體預測某種物質的作用。

市場規模：器官芯片有潛力為生理相關的體外藥物測試提供更好的試驗預測，每年可以節省數億美元的開發成本，縮短藥物開發時間，並能避免由於2D細胞培養和動物實驗等替代模型缺乏預測性而導致的失敗。受到這些發展前景的激勵，器官芯片市場從2017-2022年的年複合增長率為38%，在2022年達到6000萬到1.17億美元，而且這僅僅是第一步。

藥企合作：許多廠商正在利用其器官芯片為製藥、化妝品和消費品行業的合作伙伴提供測試服務，包括新藥及其它產品的功效和安全性測試等，如歐萊雅，輝瑞，阿斯利康，羅氏公司、賽諾菲和藥明康德等都已經開始同微流控器官芯片機構合作。

器官芯片產業鏈：上游器官芯片、中游CRO公司（器官芯片公司或直接提供CRO服務）、下游為藥企

代表公司：2012年成立的美國Emulate於2018年7月完成C輪3600萬美元融資，美國FDA和美國Emulate合作測試肝臟芯片。Mimetas和TissUse等頂級廠商現在已經擁有穩定的銷售和營收。大橡科技完成2019年10月完成藥明康德領投的天使輪融資。

器官芯片的發展也代表了生物芯片新的發展趨勢，也被FDA與Emulate的一系列合作及支持所驗證，也將發展成為百億美元級別的市場。

覺得文章棒的，可關注公眾號：VC-Securities。

閱讀更多 IPO的筆記 的文章

關鍵字: 國創上頭條 博暉創新 腫瘤