1，mTORC抑制劑雷帕黴素對氯胺酮抗抑鬱作用的調節

關鍵詞 ：氯胺酮，雷帕黴素，MADRS，抗抑鬱作用

氯氨酮在給藥後二十四小時內可發揮快速而強大的抗抑鬱作用，目前認為這一作用是由雷帕黴素複合體1 （rapamycin complex 1, mTORC1）的靶標活化所介導的。為了研究這一假說，本實驗在抑鬱症患者接受氯胺酮治療之前對其以雷帕黴素（mTORC1抑制劑）預先治療。

在隨後的2周內，研究發現時間與治療方法有著顯著的相互作用（F(8,245)= 2.02,P = 0.04），此結果表明雷帕黴素可延長氯胺酮的抗抑鬱作用。在氯胺酮給藥兩週後，雷帕黴素+氯胺酮治療的反應率（41%）及症狀緩解率（29%）與安慰劑+氯胺酮（13%,p = 0.04; 7%,P = 0.003）相比更高。

總而言之，單劑量的雷帕黴素預治療無法阻斷卻可以延長氯胺酮的抗抑鬱作用。該觀察結果引出了關於mTORC1全身性阻斷與局部阻斷作用對氯胺酮抗抑鬱作用有何影響的疑問，並提供了雷帕黴素可能延長氯胺酮療效的初步證據。本研究結果可能對解釋氯胺酮給藥後的抑鬱症復發機制有潛在意義。

研究中藥物對被試者的蒙特格馬利阿斯伯格抑鬱量表（MADRS）分數的影響。

參考文獻：Abdallah, C. G., Averill, L. A., Gueorguieva, R., Goktas, S., Purohit, P., Ranganathan, M., ... & Southwick, S. M. (2020). Modulation of the antidepressant effects of ketamine by the mTORC1 inhibitor rapamycin. Neuropsychopharmacology, 1-9. doi: 10.1038/s41386-020-0644-9

2，5-羥色胺受體5-HT1A棕櫚酰化的減弱會影響受體功能並導致抑鬱樣行為

關鍵詞 ：5-HT1A受體；棕櫚酰化；ZDHHC21；抑鬱症

5-羥色胺能系統，尤其是5-羥色胺1A受體(5-HT1AR)與重度抑鬱症(MDD)有關。在這裡，我們證明了5-HT1AR在人和齧齒類動物大腦中出現棕櫚酰化，且ZDHHC21作為主要的棕櫚酰轉移酶，其耗損會降低5-HT1AR的棕櫚酰化，進而降低了5-HT1AR的信號傳導功能。齧齒動物在兩種抑鬱造模後，均出現腦內ZDHHC21表達減少，5-HT1AR棕櫚酰化減弱。此外，ZDHHC21在小鼠前腦中的選擇性敲除也誘導了抑鬱樣行為。我們還發現miR-30e（microRNA）是Zdhhc21表達的負調控因子。

通過分析自殺死亡的MDD患者死後的腦組織樣本，我們發現miR-30e的表達增加，而ZDHHC21的表達以及5-HT1AR的棕櫚酰化在前額皮質內減少。我們的研究表明，5-HT1AR棕櫚酰化的下調是抑鬱症的一種機制，恢復5-HT1AR棕櫚酰化成為治療MDD的一種有希望的臨床策略。

ZDHHC21在前額葉皮層(PFC)的選擇性抑制導致小鼠抑鬱樣行為的發生

參考文獻：Gorinski N, Bijata M, Prasad S, et al. Attenuated palmitoylation of serotonin receptor 5-HT1A affects receptor function and contributes to depression-like behaviors. Nat Commun. 2019;10(1):3924. Published 2019 Sep 2. doi:10.1038/s41467-019-11876-5

3，重性抑鬱症患者全外顯子組測序和結構MRI分析的聯合研究

關鍵詞 ：核磁共振；平行ICA；全外顯子組測序

背景：重度抑鬱症(MDD)是世界範圍內致殘的主要精神疾病，受環境和遺傳因素的影響。MDD的遺傳學研究集中在常見的變異上，受到臨床症狀異質性的限制。

方法：我們對77例漢族患者和245例對照組外顯子組進行了測序，並對他們的大腦進行了掃描。首先進行罕見變異的負荷試驗，以探討基因/途徑與MDD之間的關係。其次，採用平行獨立分量分析方法，研究了MDD腦灰質體積(GMV)變化的遺傳基礎。

結果：2個基因(CSMD1, p = 5.32×10−6；CNTNAP5, p = 1.32×10−6)和一條通路(神經活性配體受體相互作用，p = 1.29×10−5)在負荷試驗中達到顯著水平。此外，我們還發現了一對具有顯著相關性的成象遺傳成分(r = 0.38, p = 9.92×10−6)。成像部分結果表明病例GMV降低，與智商(IQ)相關。IQ調節GMV對MDD的影響。基因層面上伴隨著G蛋白偶聯受體單體化和阿爾茨海默病上升。

結論：罕見變異分析和影像遺傳學分析均發現與MDD的神經炎症和突觸可塑性假說相對應的證據。智商的調節作用表明，遺傳成分可能通過GMV的改變和認知障礙作用於MDD。

GMV4、VAR9組分負荷係數(LCs)散點圖(MDD、重度抑鬱症；HC、健康對照組)

參考文獻：Zhang Y et al (2020). A joint study of whole exome sequencing and structural MRI analysis in major depressive disorder. Psychological Medicine 50, 384–395. https://doi.org/10.1017/S0033291719000072

4，抗精神病藥物對重度抑鬱症和精神病患者腦結構的影響

背景：在許多腦部疾病中，處方類抗精神病藥物的使用仍在不斷增加，包括在兒童和老年人中的適應症外使用。從動物和人的數據表明，抗精神病藥與大腦結構的變化有關，但據我們所知，目前尚無可控制的人類研究解決此問題。

目的：評估抗精神病藥對人腦結構的影響。

研究設計和參與者：對在5個學術中心進行的為期36周的雙盲隨機安慰劑對照試驗進行二次分析。參與者年齡在18至85歲之間，均來自多中心精神性抑鬱症藥物治療II研究（STOP-PD II）。所有參與者均為有精神症狀的抑鬱症患者（精神性抑鬱症），並使用奧氮平和舍曲林治療12至20周，其中包括8周有精神病緩解和抑鬱症緩解/近緩解的。然後將參與者隨機分組以繼續接受該方案，或在隨後的36週期間改用安慰劑和舍曲林。所分析數據的時間為2018年10月至2019年2月之間。

結論：本研究對一項隨機臨床試驗進行了二次分析，抗精神病藥被證明可改變大腦結構。這些信息對於在有替代品的精神病條件下開處方很重要。然而，復發對大腦結構的不利影響支持患病期間的抗精神病藥物治療。

參考文獻：Voineskos, A. N., et al., Effects of Antipsychotic Medication on Brain Structure in Patients With Major Depressive Disorder and Psychotic Features. JAMA Psychiatry. (2020). doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.0036.

5，長脈衝與短脈衝寬度扣帶回下刺激治療難治性抑鬱症：一項隨機、雙盲、交叉試驗

關鍵詞 ：長脈衝；短脈衝；扣帶回下白質；隨機雙盲交叉試驗

背景：為了優化深部腦刺激（DBS）治療難治性抑鬱症的療效，需要進行刺激調整，但理想刺激參數的控制數據較差或不充分。本研究旨在探討短脈衝寬度（SPW）和長脈衝寬度（LPW）扣帶下DBS治療抑鬱症的有效性和安全性。

方法：我們在加拿大艾伯塔省卡爾加里的一家學術醫院做了一項雙盲、隨機、交叉試驗。患者患有依據DSM IV診斷的嚴重抑鬱障礙和雙相抑鬱（20-70歲，男女皆有），且未對治療產生反應有1年以上，且在招募時這些患者的漢密爾頓抑鬱評定量表（HDRS）17項得分為20分或20分以上。使用彌散張量白質束成像將雙側DBS植入扣帶回下白質。使用計算機列表生成器將患者在不分層的情況下隨機分為1:1，接受SPW（90微秒）或LPW（210–450微秒）刺激6個月。患者和評估結果的臨床醫生對於刺激分組是不知情的。保持頻率恆定（130 Hz），基於患者在HDRS上的響應，脈衝寬度或電壓每月增加一次。如果患者在6個月後對治療無反應（HDRS較基線水平下降<50%），那麼就再接受6個月的相反刺激。所有患者接受個體化認知行為治療（CBT）12周。採用意向性治療分析，所得的主要結果是6個月和12個月時的HDRS的變化。本研究註冊於ClinicalTrials.gov，NCT01983904。

發現：2013年12月5日至2016年9月30日期間，在225名接受資格審查的患者中，有23名患者被選入進行DBS手術。一名患者退出治療後，隨機分配剩餘的22名患者（平均年齡46.4歲，掃描電鏡3•1；10名女性[45%]和12名男性[55%]），10名患者（45%）接受低劑量組刺激，12名患者（55%）接受高劑量組刺激。且患者接受6個月和12個月的隨訪。6個月時，在隨機化階段，SPW組和LPW組的HDRS評分均顯著降低（p<0.0001），且兩組得分並無顯著差異（p=0.54）。交叉組在6-12個月內，組內（p=0.15）和組間（p=0.21）的HDR沒有顯著下降。兩組的不良反應相同。焦慮、抑鬱加重是最常見的心理不良事件。SPW組中的一名病人死於自殺。

解釋：本研究結果表明，LPW和SPW在刺激扣帶回下白質束具有相似的風險，在減輕抑鬱症狀方面有同樣的效果，提示脈衝寬度和幅度滴定在優化難治性抑鬱症患者的臨床結果方面都能發揮作用。

接受DBS患者的漢密爾頓抑鬱量表評分的變化

參考文獻：Ramasubbu R, Clark D L, Golding S, et al. Long versus short pulse width subcallosal cingulate stimulation for treatment-resistant depression: a randomised, double-blind, crossover trial[J]. The Lancet Psychiatry, 2020, 7(1): 29-40.

6，艾芬地爾快速減輕抑鬱症類似行為，並在慢性不可預見中度應激大鼠的海馬中激活mTOR信號通路並且調節促炎細胞因子

關鍵詞：慢性不可預見中度應激（CUMS）；皮質醇；GluN2B型NMDA受體；mTOR；NMDA受體；促炎細胞因子

原理：氯胺酮具有快速起效並且長時間持續的抗抑鬱效果，這促使更多的研究關注於靶向NMDA受體（N-methyl-D-aspartate receptors, NMDARs）的藥物是否同樣具有治療重度抑鬱症（major depressive disorder, MDD）的效果。根據先前的研究，艾芬地爾（ifenprodil, 一種GluN2B型NMDA受體拮抗劑）能夠在大鼠中加強已知抗抑鬱藥物的抗抑鬱效果。在本研究中，單獨注射艾芬地爾（3 mg/kg, 腹腔內注射）能夠在慢性不可預見中度應激（chronic unpredictable mild stress, CUMS）抑鬱症大鼠模型中激起快速的抗抑鬱效果。更重要的是，艾芬地爾能夠激活mTOR信號通路，並且在急性給藥之後，能夠在大鼠海馬區域中逆轉由CUMS引起的IL-1β，IL-6以及TNF-α的表達水平上升。然而，在本研究中注射艾芬地爾對於大鼠血漿中的皮質酮水平沒有任何影響。本研究的數據表明，艾芬地爾可能通過調節神經可塑性以及炎症過程，而不是那些典型的受壓力應激影響的激素因子，從而自身就具有一定的抗抑鬱效果。

目標：探索艾芬地爾作為一種GluN2B亞基選擇性NMDA受體拮抗劑，潛在的快速抗抑鬱效果以及其中的機制。

方法：雄性SD大鼠被用於三個獨立的試驗中。試驗一中，在CUMS大鼠中急性給藥之後通過強迫游泳試驗（forced swim test, FST）以及糖水偏好實驗（sucrose preference test, SPT）鑑別艾芬地爾的快速抗抑鬱效果。在試驗二中，檢測CUMS大鼠的海馬在給藥之後，突觸可塑性相關的神經化學物質的改變。在試驗三中，檢測在艾芬地爾給藥之後CUMS大鼠血漿中皮質酮以及海馬區域中促炎細胞因子的改變。

結果：在FST以及SPT試驗中，快速給藥艾芬地爾能夠快速減輕抑鬱症類似行為，並且能夠激活mTOR信號通路，去磷酸化EEF2蛋白，並增強BDNF的表達，促進突觸蛋白GluA1的合成。更重要的是，艾芬地爾逆轉了由CUMS引起大鼠海馬區域中IL-1β，IL-6以及TNF-α的表達上調。然而，艾芬地爾對於大鼠血漿中的皮質酮水平沒有任何影響。

檢測艾芬地爾抗抑鬱實驗流程示意簡圖

參考文獻：Yao, Y., Ju, P., Liu, H., Wu, X., Niu, Z., Zhu, Y., Zhang, C., & Fang, Y. (2020). Ifenprodil rapidly ameliorates depressive-like behaviors, activates mTOR signaling and modulates proinflammatory cytokines in the hippocampus of CUMS rats. Psychopharmacology. https://doi.org/10.1007/s00213-020-05469-0

校審/編輯：Simon/小時（brainnews編輯部）

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