中山大学肿瘤防治中心蔡修宇盘点2019年小细胞肺癌免疫治疗进展

中山大学肿瘤防治中心副主任医师，副教授，肿瘤学博士，硕士生导师

社会任职：

• 广州市中青年肿瘤医师论坛主席
• 广州市抗癌协会肿瘤复发与转移委员会主任委员
• 广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会候任主任委员
• 广东省保健协会肿瘤防治专业委员会秘书长
• JCO中文版审稿人
• 美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
• 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
• 国际肺癌研究协会（IASLC）会员
• 中国临床肿瘤青年委员会（CSCO Young） 常委
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会委员
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员

学术兼职：

• 《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
• 2016《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology》主译
• 2018NCCN肺癌/头颈部指南/SITC ASCO NCCN免疫治疗毒性处理指南主译
• 2017/2018CSCO中国临床肿瘤进展头颈部肿瘤组长
• CSCO等多次国际国内大会担任同声传译

杂志发表：

• 以第一/共一/通讯作者在BMJ（影响因子:27.6）/EJC/ IJC等期刊发表多篇论文
• 第一作者论文被2014NCCN指南收录为2B类证据
• 2017美国MD Anderson 癌症中心GAP大会、世界肺癌大会大会报告
• 2019第三十届世界病理和检验大会大会报告

获得奖项：

• 2017CSCO全国35岁以下最具潜力青年肿瘤医生
• 中国肿瘤临床实践指南演讲大赛全国冠军
• 全国中青年医师（英文）演讲大赛华南赛区冠军
• 中山大学中青年教师本科生/研究生授课大赛（英文）冠军

2019年小细胞肺癌免疫治疗进展盘点

2019年免疫治疗在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）领域依然不负众望，硕果累累，其在小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）领域也有重要突破，尤其是程序性死亡蛋白配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂彻底改变了广泛期SCLC一直以来疗效并不如意的标准治疗策略。本文就2019年SCLC免疫治疗领域重要进展进行梳理。

1.1 IMpower133数据更新：Atezolizumab联合化疗显著改善广泛期SCLC一线治疗的总生存

IMpower133是一项全球多中心3期研究，纳入广泛期SCLC初治患者，1∶1随机接受Atezolizumab＋依托泊苷/卡铂（EC）对比安慰剂＋EC，4个周期一线诱导治疗后，分别再接受Atezolizumab单药或安慰剂维持治疗。2018年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）首次报道了这项20年来第一个相比于标准一线化疗真正为广泛期SCLC带来临床意义上总生存（overall survival，OS）延长的大型研究，达到了无进展生存（progression free survival，PFS）和OS双终点阳性，引起全球轰动。2019年3月，美国FDA批准了Atezolizumab联合依托泊苷/卡铂一线治疗广泛期SCLC的适应证，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南也将该方案作为广泛期SCLC一线治疗的1类证据。但由于Atezolizumabo目前尚未在中国上市，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南将其作为3级推荐，为1A类证据。

研究设计

2019年欧洲临床肿瘤协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会更新了该研究意向治疗（intent to treat，ITT）人群和不同PD-L1表达水平亚组的OS，以及ITT人群的缓解和安全性结果。mOS数据与既往报道一致，试验组患者mOS显著改善，达到12.3个月∶10.3个月（HR＝0.76，P＝0.0154），18个月OS率为34%∶21%，显著优于对照组。

ITT人群OS

两组患者整体客观反应率（objective response rate，ORR）相当（60.2%∶64.4%），但试验组出现5例完全缓解（complete remission，CR），而对照组仅有2例。试验组持续缓解（duration of response，DOR）优于对照组，DOR患者比例为9.1%∶2.3%，DOR时间为4.2个月∶3.9个月。

ITT人群ORR和DOR

研究中34%的ITT人群进行了活检和PD-L1表达分析。结果显示，137例患者中，肿瘤细胞（TC）PD-L1表达＜1%的人群比率为94.2%，免疫细胞（IC）PD-L1表达＜1%的人群比率为49.6%。亚组分析显示，两条生存曲线呈现早期交叉、后期分开的表现，显示出免疫治疗独特的拖尾效应。同时可以看出在OS各亚组分析中，联合治疗均显示出明显的获益优势。

不同PD-L1表达亚组OS

OS亚组分析

试验组患者安全性良好，所有治疗相关不良事件（94.9%∶92.3%）和严重不良事件（38.9%∶35.2%）与对照组均相当。试验组免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）较对照组有增加，但以1～2级为主，且未观察到5级irAEs。

免疫相关不良事件

1.2 CASPIAN：Durvalumab联合化疗一线治疗广泛期SCLC患者OS突破13个月

2019年WCLC年会公布在SCLC免疫治疗领域最大的亮点为CASPIAN研究。这是一项在广泛期SCLC患者一线治疗中开展的随机、开放、全球多中心3期临床研究，旨在探索PD-L1抗体Durvalumab和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗体Tremelimumab联合化疗在广泛期SCLC患者一线治疗中的疗效。研究纳入了初治的广泛期广泛期SCLC患者，随机分配至以下3组：①双免疫＋化疗组：I药1500 mg d1＋Tremelimumab 75 mg d1＋依托泊苷＋铂类治疗4个周期后，I药＋Tremelimumab维持治疗；②PD-L1＋化疗组：I药1500 mg d1＋依托泊苷＋铂类治疗4个周期后，I药维持治疗；③单纯化疗组：依托泊苷＋铂类治疗4～6个周期（允许预防性颅内照射）。主要研究终点为OS。本次大会公布了I药联合化疗对比化疗组的研究结果。

研究设计

患者基线特征

I组和化疗组分别入组268例和269例患者，联合组对比化疗组的mOS为13.0个月∶10.3个月（HR＝0.73，P＝0.0047），12个月OS率为53.7%∶39.8%，18个月OS率为33.9%∶24.7%；ORR为67.9%∶57.6%。两组mPFS为5.1∶5.4个月，比较差异无统计学意义，但12个月PFS率比较差异有统计学意义，达到17.5%∶4.7%，显示出免疫治疗效果更加持久的特点。

主要终点OS

次要终点PFS

次要终点ORR

亚组分析发现，联合治疗组OS的获益在各种特征人群都可见，尤其是在Ⅳ期、吸烟患者、无脑转移患者中获益更明显。

OS亚组分析

联合治疗组与单纯化疗组在整体不良反应和3～4级不良反应发生率方面均相当，显示出该方案良好的安全性和耐受性。

安全性分析

CASPIAN研究是20年来第一项在广泛期SCLC一线治疗OS达到13个月，且有1/3的患者在18个月依然存活的研究，为SCLC患者带来了新的希望。2019年7月，美国FDA授予了Durvalumab治疗SCLC的孤儿药资格。将IMpower133与CASPIAN这两项研究进行横向比较，从研究设计看，IMpower133中试验组和对照组均仅接受4个周期化疗，且铂类只允许卡铂；而CASPIAN研究中试验组同样接受4个周期化疗，但对照组允许至多6个周期化疗，且顺铂和卡铂均可以纳入，因此CASPIAN研究的设计可能与真实的临床实践情况更为相近。从疗效数据看，CASPIAN与IMpower133的生存曲线非常相似，试验组和对照组的曲线均呈现早期重叠，6个月后才开始明显分开的表现，两项研究在OS和缓解率数据等方面均比较接近，mOS为13.0个月∶12.3个月，18个月OS率为34%∶33.9%，ORR为60.2%∶67.9%。另外irAEs方面，I药似乎较T药更低（19.6%∶39.9%），安全性更好。I药和T药在SCLC一线治疗中究竟谁是更优选择，仍需更长的生存随访结果来验证。

左图：IMpower133研究OS；右图：CASPIAN研究OS

1.3　KEYNOTE-604：Pembrolizumab联合化疗较对照组未能显著改善一线SCLC OS，仅有PFS达到研究终点

KEYNOTE-604是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，研究共纳入453例广泛期SCLC患者，随机分配接受Pembrolizumab联合化疗（依托泊苷＋铂类药物）或安慰剂联合化疗，研究主要终点为PFS和OS双终点，次要终点为ORR、DOR、安全性和生活质量。结果显示，Pembrolizumab联合化疗可显著提高PFS（HR=0.75，95%CI：0.61～0.91），但OS未达到统计显著水平（HR=0.80，95%CI：0.64～0.98）。我们静候未来的医学会议上公布该研究的详细结果。

研究设计

2.1　Checkmate 331中国队列：Nivolumab单药治疗二线SCLC有OS获益趋势

Checkmate 331是一项开放、随机对照的3期临床研究，评估一线铂类化疗后复发的SCLC患者，对比Nivolumab与标准化疗二线治疗的疗效和安全性。该研究纳入 569例局限期或广泛期SCLC患者，按照1∶1随机分配接受Nivolumab（240 mg q2w）（284例）或拓扑替康（iv或口服）（285例）治疗，主要终点为OS，次要终点是研究者评估的PFS和ORR。既往公布的研究结果显示，与化疗相比，在总体人群中，二线SCLC患者并不能从Nivolumab单药治疗中得到生存获益，试验组和对照组OS为7.5个月∶8.4个月（HR=0.64）。

研究设计

ITT人群PFS和OS

2019年CSCO年会上，程颖教授公布了该项研究中国队列的亚组数据。两组中中国队列患者各有39例和43例，中国患者使用拓扑替康的剂量为1.25 mg/m2，而国外患者的使用剂量为1.5 mg/m2。中国队列患者和全球队列接受Nivolumab治疗后，疾病进展比例分别为72%和80%，继续接受治疗的患者比例相当，分别为5%和6%。且Nivolumab组和化疗组的剂量暴露分别高于和低于全球队列，中位数分别为5和4，10和19。中国队列中，两组患者中位OS分别为11.5个月∶7.0个月（HR=0.7）。提示中国SCLC患者接受Nivolumab单药二线治疗有OS获益的趋势，但基于这是事后的亚组分析，Nivolumab在二线治疗的疗效还需更多的前瞻性研究来验证。

全球和中国人群OS

2.2　Checkmate 032：三线后SCLC患者接受Nivolumab治疗依然有效，且高TMB患者获益更明显

Checkmate 032研究是探索Nivolumab±Ipilimumab在多种瘤种中的Ⅰ/Ⅱ期研究，其中SCLC队列中，非随机队列组有98例患者接受Nivolumab单药治疗，61例患者接受Nivolumab＋Ipilimumab联合治疗。随机队列组147例患者接受Nivolumab单药治疗，95例患者接受联合治疗。2017年ASCO年会公布了非随机队列组Nivolumab单药组ORR为11%，DOR为17.9个月；联合治疗组ORR为23%，DOR为14.2个月，两组mOS分别为4.1个月和7.8个月，2年OS率分别为14%和26%。2018年8月，美国FDA批准了Nivolumab在铂类化疗和至少1种其他治疗方案后进展的SCLC的适应证。

2019年研究者进一步对三线后接受O药治疗的109例患者数据进行了分析，结果显示，对于三线及三线以上患者接受O药治疗，ORR为11.9%，DOR达到17.9个月，mPFS为1.4个月，mOS为5.6个月，18个月OS率依然有20%。显示出三线后SCLC患者接受O药治疗依然有效。

患者基线和缓解率数据

三线后患者的PFS和OS

另一方面，研究者也探索了肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）与疗效之间的相关性。研究共采集了133例接受Nivolumab单药和78例接受Nivolumab＋Ipilimumab联合治疗患者的TMB数据，结果显示，无论是单药治疗组还是联合治疗组，高TMB患者均可获得更好的ORR、PFS和OS。

不同TMB水平的客观缓解率

不同TMB水平的PFS

不同TMB水平的OS

2019年ASCO年会上也有一项探索TMB与SCLC疗效相关性的回顾性研究，研究者利用NGS回顾性地评估了真实世界里复发SCLC患者对免疫治疗的反应和相关基因组学特征。共有108例SCLC患者接受了ICB治疗（57例接受了NGS），其中PD-1单药组28例，联合CTLA-4治疗组80例。治疗中位线数为2线（范围1～6），ORR为14%（8～22%）。结果显示，无效者的mPFS为1.4个月，应答者的mPFS为10.8个月（HR＝0.2；95%CI：0.13～0.32）；无效者的mOS为6.3个月，应答者的mOS为8～44个月（HR＝0.26；95%CI：0.16～0.44）。TMB较高者（高∶中/低者PFS：HR＝0.48，P=0.01；ORR：26%∶8%）临床受益较多。在SCLC（TP53、RB1、KMT2C/D、NOTCH1/2/4、PTPRD、APC）中，全基因组复制率和常见基因变异率在应答者和非应答者之间的分布相似。这项研究结果提示，TMB也许是接受ICB治疗的SCLC患者的潜在biomaker，较高的TMB与较长的中位PFS和较高的反应有关。但是仍需要更大样本量的前瞻性研究来验证。

2.3　KEYNOTE-028和158：Pembrolizumab单药治疗二线及以上SCLC疗效确切

KEYNOTE-158是一项探索Pembrolizumab在晚期多种实体瘤的2期多队列研究，其中SCLC队列结果显示，ITT人群ORR为12.2%，PD-L1阳性患者ORR为14.6%。ITT人群mPFS为2.1个月（95%CI：2.0～2.2个月），6个月PFS率为25%，mOS为9.4个月（95%CI：7.7～13.1个月），其中PD-L1阳性患者mPFS为2.1个月，mOS为11个月，6个月和1年OS率分别为80.2%和47.3%。

缓解率数据

ITT人群PFS和OS

2019年美国癌症研究协会（Americ an Association for Cancer Research，AACR）年会上对KEYNOTE-028和158两项研究中接受二线及以上治疗的患者进行了汇总分析，其中KEYNOTE-028研究中有19例患者，KEYNOTE-158研究中有64例患者。所有患者的ORR为19.3%（其中有2例CR），应答持续时间超过18个月，mPFS和mOS分别为2.0个月和7.7个月，1年和2年生存率分别为34.3%和20.7%。基于KEYNOTE-028和158这两项研究在SCLC中的显著疗效，2019年6月FDA批准了Pembrolizumab单药作为SCLC三线及以上治疗的适应证。

缓解率数据

PFS和OS

3　总结

2019年免疫治疗在SCLC燃起了希望之火，实现了SCLC一线和三线治疗的重大突破，O药和K药相继在三线获批，T药和I药相继在一线获得成功，改变了SCLC长久以来单一治疗模式的格局。PD-1和PD-L1在SCLC中是否存在显著差异？PD-L1和TMB哪个更能预测SCLC的疗效？未来我们需要进一步探索有效的免疫标志物和更好的联合治疗策略，使SCLC的免疫治疗同NSCLC一样取得更为理想的飞跃。

参考文献

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