新型冠状病毒（COVID-19）肺炎疫情爆发以来，确诊人数已超6万，而治疗新型冠状病毒肺炎的特效药目前空白，因此，研制适用新型冠状病毒肺炎的药物成为重要攻关方向。
为此，中科院文献情报中心启动了新型冠状病毒临床试验涉及的化学药物的情报研究工作，梳理分析了目前临床试验中涉及的药物，分析了其中八种化学药物相关的国内外专利布局情况和面临的专利壁垒，并就我国抗新型冠状病毒化学药物的专利布局和研发工作提出建议，以期为我国药物研发攻关提供支撑和启发。
本次针对八种化学药物：氯喹、芦可替尼、达芦那韦、克力芝、阿比多尔、法匹拉韦、羟氯喹、瑞德西韦开展分析。
本文是系列报告的第六篇——法匹拉韦：新型冠状病毒肺炎临床试验药物专利分析。检索日期截止到2020年2月6日，数据来自Cortellis数据库、PubChem数据库和Incopat数据库。法匹拉韦
法匹拉韦（Favipiravir）是由富士胶片集团旗下的日本富山化工业株式会社研发的一种药物，化学名为：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，英文化学名为：6-Fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide，分子式为C
5H4FN3O2，其曾因被认为对埃博拉出血热具有疗效而受到关注，科技部生物中心在国家卫健委新闻发布会中提及法匹拉韦具有抗病毒活性。其作用机制是通过抑制病毒RNA聚合酶进而阻断病毒RNA的合成，从而起到抗病毒的作用[1]（如图1）；同时，法匹拉韦对哺乳动物细胞内的RNA合成不产生抑制作用，因此是一种相对安全的抗病毒药物[2]。研究发现法匹拉韦对HIV、SARS、埃博拉病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、黄病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、甲病毒、肠道病毒和里夫特裂谷热病毒等都有一定的体内或体外抗病毒作用[3]。
图1. 法匹拉韦作用机制[4]
介于法匹拉韦药物对于新冠肺炎的潜在疗效，以下对我国关于法匹拉韦药物的相关专利和研发事件进行梳理，从而为管理人员、科研人员等相关人员掌握信息提供依据。
2016年6月23日，日本富士胶片公司就法匹拉韦有效成分的专利，与我国制药公司浙江海正药业签订了专利许可协议，这是富士胶片首次就其专利与国外制药商签订许可协议[5]，许可共涉及5件中国发明授权专利，均是由日本富山化学工业株式会社持有，其中2项的专利权已经20年期满失效，另外3项在分别在2028年、2030年和2031年失效，详情见表1；
表1：浙江海正获得专利许可清单[6]
- 2020年2月4日，科技部生物中心在国家卫健委新闻发布会中报道已筛选法匹拉韦等抗病毒药物开展新冠肺炎治疗临床试验[7]；
- 2020年2月15日，科技部生物中心在国务院联防联控机制发布会中报道法匹拉韦开展的临床试验初步显示了较明显的疗效和较低的不良反应[8]；
- 2020年2月16日，浙江海正药业股份有限公司的仿制药法匹拉韦片在国家药监局获批上市（批件见图2），产品适应症为用于治疗成人新型或再次流行的流感（仅限于其它抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用）[9]。
图2：海正药业法维拉韦片药品注册批件[9]
1. 专利布局趋势分析
图 3 法匹拉韦相关专利申请趋势
截至检索日，共检索到法匹拉韦相关专利65项。首件申请是1999年日本富山化学工业株式会社的“含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐以及含有二者的抗病毒药”专利，该专利在全球25个国家或地区均提交了专利申请，属于法匹拉韦药物的基础发明。
随着该药物研究的不断进行，专利申请也在同步跟进。从整体申请趋势看，2011年相关专利申请数量最多，包括日本富山化学工业株式会社申请3件、中国台湾国家卫生研究院申请2件、美国的吉利德公司、Kineta公司、Adamas药物公司、Alios生物药公司、BioCryst制药公司各申请1件，其中富山化学工业株式会社的专利主要围绕法匹拉韦药物的化合物制备方法及改进，中国台湾国家卫生研究院主要围绕治疗病毒感染的香豆素化合物、喹啉化合物。
中国大陆最早申请关于该药物的相关专利是中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所在2012年申请的“3－烷氧基取代－2－吡嗪甲酰氨类化合物及其用途”，该发明中的化合物具有生物利用度高，体内作用时间长等明显优点，属于药物的改进。
2. 逐年专利技术布局方向分析
图4 法匹拉韦逐年专利技术布局方向
法匹拉韦药物的专利技术布局年度趋势可以划分为三个阶段：
第一个阶段是2010年之前，这个阶段的专利申请均围绕药物的化合物及组合物；
第二个阶段是从2010年至2014年，这个阶段开始出现药物的制剂和用途专利，如日本富山化学工业株式会社2010年申请的药物片剂专利（US13256075），美国格穆斯药业股份有限公司2010年申请的用于治疗甲型流感病毒（例如H1N1、H3N2和H5N1，及其突变）或冠状病毒（例如引起严重急性呼吸综合征的病毒，“SARS”）的用途专利；
第三阶段是2014年之后，这个阶段开始出现较多的制剂、晶型、制备工艺专利。
3. 各国专利技术布局方向分析
图5 法匹拉韦各国专利技术布局方向
日本是法匹拉韦药物相关专利的主要布局国，布局技术方向主要是化合物、制剂及组合物，美国位居第二，主要布局较多的用途专利，中国的专利布局数量位居第三，以制备工艺和制剂为主，化合物专利布局力度较弱，唯一的化合物专利是中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所2012年申请的“3－烷氧基取代－2－吡嗪甲酰氨类化合物及其用途”（WOCN12077679）。
各技术方向详细专利技术清单如下。
表2 法匹拉韦药物化合物专利
表3 法匹拉韦药物组合物专利
表4 法匹拉韦药物晶型专利
表5 法匹拉韦药物制剂专利
表6 法匹拉韦药物制备工艺专利
表7 法匹拉韦药物用途专利
4. 专利申请人分析
法匹拉韦的相关专利主要是日本富山化学工业株式会社持有，随后是美国Alios生物药公司，山东省药学科学院、威海贯标信息科技有限公司和中国台湾国家卫生研究院。此外，成都新恒创药业有限公司、郑州大学、北京阜康仁生物制药科技有限公司、济南大学、南京华威医药科技开发有限公司、大连鸿凯化工科技发展有限公司、山东齐都药业有限公司、石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司、中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所和中南大学10家机构也围绕该药物进行了专利布局。
表8 法匹拉韦相关专利申请人分布
5. 结论
本文通过对法匹拉韦药物相关专利的分析，得到如下结论：
（1）法匹拉韦药物的专利技术布局年度趋势可以划分为三个阶段，第一个阶段是2010年之前，专利申请均围绕药物的化合物及组合物；第二个阶段是从2010年至2014年，出现药物的制剂和用途专利布局；第三阶段是2014年之后，技术布局主要围绕制剂、晶型、制备工艺。
（2）日本是法匹拉韦药物相关专利的主要布局国，日本富山化学工业株式会社是主要专利持有者，技术方向围绕化合物、组合物和制剂方面，其于2016年就法匹拉韦有效成分的专利与中国海正药业通过专利许可的方式获取专利收益；美国专利布局数量位居全球第二，布局了较多用途专利，如美国美国格穆斯药业股份有限公司2010年申请了该药物用于治疗甲型流感病毒或冠状病毒（如SARS）的用途专利。
（3）我国的科研机构、企业和大学围绕法匹拉韦已经进行了一定的专利布局，但是主要集中在制备方法和剂型的改进上，化合物专利布局力度较弱，面临较高的专利壁垒。
[1]赵旭, 周辛波, 钟武, 李行舟. 抗病毒药物——法匹拉韦[J]. 临床药物治疗杂志, 2015(04):22-26.
[2]刘葵葵, 邓玉晓, 封静, 王伶. 法匹拉韦中有关物质的HPLC法测定[J]. 中国药师, 2018, 21(4): 739-742.
[3]魏娜, 王彩霞, 刘喜宝, 屈慧新. 抗病毒新药法匹拉韦研究进展[J]. 医药导报, 2016(2):168-170.
[4]海正药业回应：法匹拉韦流感适应症已报产，考虑申请新冠肺炎临床试验, 2020-02-11,http://www.pharmcube.com/news/article/4700?index=news.
[5]日本富士胶片与中国企业签订“法匹拉韦”专利授权协议，2016年6月23日，http://japan.people.com.cn/n1/2016/0623/c35463-28472568.html
[6]法匹拉韦获批上市，对新冠肺炎临床疗效较好，专利许可费两千万加销售分成，2020年2月16日，https://mp.weixin.qq.com/s/Ln8ffEsVMKnUkGaqOpFDDA
[7]科技部：正在开展抗病毒药物筛选工作,2020年2月4日， http://www.gov.cn/xinwen/2020-02/04/content_5474608.htm
[8]法匹拉韦治疗新冠肺炎临床试验初步显示较明显疗效，2020年2月15日，http://www.bjnews.com.cn/news/2020/02/15/689975.html?from=timeline&isappinstalled=0
[9]国内首个法匹拉韦仿制药获批上市，正进行治新冠肺炎临床试验, 2020年2月16日，https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6019260
供稿：中科院知识产权运营管理中心
中科院知识产权信息服务中心
吕璐成、郑丽丽、赵亚娟
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