新型冠状病毒（COVID-19）肺炎疫情爆发以来，确诊人数已超7万，研制适用新型冠状病毒肺炎的药物成为重要攻关方向。

为此，中科院文献情报中心启动了新型冠状病毒临床试验涉及的化学药物的情报研究工作，梳理分析了目前临床试验中涉及的药物，分析了其中八种化学药物相关的国内外专利布局情况和面临的专利壁垒，并就我国抗新型冠状病毒化学药物的专利布局和研发工作提出建议，以期为我国药物研发攻关提供支撑和启发。

本次针对八种化学药物：氯喹、芦可替尼、达芦那韦、克力芝、阿比多尔、羟氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦开展分析。

本文是系列报告的第八篇——瑞德西韦：新型冠状病毒肺炎临床试验药物相关专利分析。检索日期截止到2020年2月6日，采用Cortellis数据库和Incopat数据库。

瑞德西韦

瑞德西韦(Remdesivir)是由美国吉利德科学公司（Gilead Sciences）研发的一一种抗病毒药物，是一种新型核苷酸类似药物前药，作用靶点是RdRp蛋白：冠状病毒RNA依赖的RNA聚合酶。RdRp以单链RNA为模板合成互补RNA链，在病毒基因组复制和转录中起到了必不可少的作用。瑞德西韦能合并整合到新生的病毒RNA链中，提前终止新病毒的成熟过程。

在体外和动物模型中，瑞德西韦证实了对非典型性肺炎（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）的病毒病原体具有活性，它们也属于冠状病毒，且与COVID-19在结构上具有相似性。但瑞德西韦尚未在任何国家获得批准上市，其安全性和有效性也未被证实。2019年1月31日，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了美国华盛顿州一个研究团队的一篇论文，介绍了世界首例成功使用瑞德西韦逆转新冠病毒（COVID-19）肺部损伤的案例[1]，引起了新型冠状肺炎药物研究者的关注。

1、瑞德西韦专利布局趋势分析

吉利德最早于2009年4月22日以美国临时申请US61/047263和US61/139449为优先权，首次提出涵盖了瑞德西韦化合物结构的通式化合物专利WO2009132123A1，但该专利中并未披露瑞德西韦化合物的具体结构。2011年7月22日以美国临时申请US61/366609为优先权，在专利WO2012012776A1中公开了瑞德西韦化合物，并公开了其可用于治疗副黏病毒科病毒感染的疾病，例如呼吸道合胞病毒感染和副流感病毒感染的疾病，这项专利的中国家族专利CN201180035776.1在2013年4月获得了中国国家知识产权局的授权。

图1 吉利德公司瑞德西韦全球相关专利申请趋势

此后吉利德针对瑞德西韦相关技术布局了多件专利，其中2015年的专利申请量达到了44件，吉利德瑞德西韦药物重点专利如下图所示。

2、瑞德西韦专利技术布局方向分析

自2011年吉利德公开涵盖吉利德化合物结构的公式化合物后，吉利德先后对于瑞德西韦的结构式、组合物及其适应症进行了持续的研究和专利布局，特别是对于其用途，不断拓展其适应症范围。从吉利德的对瑞德西韦的专利布局过程能够看出，瑞德西韦是吉利德多年以来对于核苷类似物药物研究的结晶，通过对于核苷类似物的不断优化和筛选，确定了瑞德西韦的结构和用途。2018年和2019年申请的关于瑞德西韦的专利申请均要求保护组合物及其用途，可见当前吉利德对于瑞德西韦专利布局的专利布局重点在于组合物及其用途。

图2 吉利德瑞德西韦药物重点专利

3、瑞德西韦在我国专利布局情况

同时，自2011年开始，吉利德基于瑞德西韦相关技术在我国申请了7件专利申请，其中授权2项，如下表1所示。

吉利德在我国的上述专利申请涵盖结构式、制备方法、晶型改进和用于治疗流感病毒、人呼吸道合胞病毒、丝状病毒如埃博拉病毒和马尔堡病毒、胡宁病毒和冠状病毒如SARS病毒和MERS病毒。可见，吉利德对于瑞德西韦在我国进行了较为系统的专利布局。瑞德西韦的用途涵盖了目前常见的流感病毒、丝状病毒和冠状病毒。

表1 吉利德瑞德西韦药物在我国相关专利申请

4、我国如何应对瑞德西韦的专利布局

结合上文的分析我们可以看出，瑞德西韦是吉利德在研究核苷类似物类药物的研究中逐渐筛选和确定出来的一种化合物，先后布局了涵盖瑞德西韦化合物结构的通式化合物专利、具有明确的瑞德西韦化合物结构式的专利、瑞德西韦晶型改进和制备方法的专利、包括瑞德西韦化合物的组合物专利以及瑞德西韦化合物和组合物的用途专利，用途包括用于治疗流感病毒、人呼吸道合胞病毒、丝状病毒如埃博拉病毒和马尔堡病毒、胡宁病毒和冠状病毒如SARS病毒和MERS病毒，几乎包括了除COVID-19的之外的近年常见的人类致病病毒。

面对吉利德这样一个成熟的行业巨头布局完善的专利壁垒，在我国制药企业的行业资金与科技实力均相对较弱的情况下，笔者认为我们不妨参考日本的外围专利网战略[2]。外围专利网战略是日本对抗美国基本专利战略的重要手段。鉴于美国的基本专利比日本多，其技术输出额巨大，日本不得不为此支付巨额的专利费。于是，日本就在提高产品质量、降低成本上下功夫，通过对美国的基本专利进行改进，包括对每个小小的进展都提出专利申请，然后再向外输出。这样以来，美国要想提高其在国内的质量和降低成本，就必须花钱购买这些小专利。

药物专利作为附加值较高的一类专利，可以分为：产品专利、方法专利和用途专利3种。具体到化学药物专利，可以细分为包括药物化合物、药物组合物、新的药物制剂或剂型、新晶型、新的水合物或溶剂化物、制备上述物质的方法、制备上述药物中间体的新方法、制备新的药物中间体的方法、新化合物的用途、已知药物的新用途（也称第二用途）、未药用过的已知化合物的医疗用途，前提是这些医疗用途必须是新的，是现有技术已知的，且必须有药效数据证明该用途存在。

可见，在通式化合物专利、化合物专利、组合物专利、晶型和制备方法专利及用途专利之外，对于上述基础或核心专利加以更新、改进，针对新的COVID-19，瑞德西韦的制备方法、用药方法甚至于新的水合物或溶剂化物等结构存在形式都可能存在新的改进和更新，围绕这些改进和更新可以衍生出带有自身特色的从属权利，布局足够完善的情况下在COVID-19应用方面甚至可以形成“蚕食局面”。

中国军医科学研究院和中科院武汉病毒所联合申请的瑞德西韦抗2019新型冠状病毒的用途专利，在专利战略上至少他们走出了包抄的第一步。但是具体到本案而言

但是，这样及时申请专利的意识还是值得点赞。我国自1985年开始实施专利法，2008年开始实施知识产权战略，这次及时申请专利的行为甚至可以说是我国多年知识产权意识培育和知识战略实施的一点社会成果。

让我们回到上个世纪的特氨纶与杜邦之争[3,4]。20世纪60年代初，杜邦开发芳香族组聚酰胺纤维，1967年以商品名Nomex推向市场。Nomex很快畅销全球，国内的耐高温纤维材料一直被杜邦等国外企业垄断，严重限制了在公共安全、劳动环保、军工制造等领域的使用。

1984年上海纺织专家独立研发芳砜纶，从1985年到2002年一共发表了20多篇与芳砜纶有关的文章。芳砜纶纤维与间芳纶纤维力学性能相近，在耐热性、热稳定性、阻燃性等方面优于Nomex纤维，并且另外具有自润滑性、耐磨性、抗冲击性、电绝缘性等特性。但是直到2002年7月16日，上海纺织控股（集团）公司、上海市纺织科学研究院等才联合申请了芳香族聚砜酰胺纤维的制造方法专利（申请号CN02136060.X）。

2006年，芳砜纶为了市场化，改名“特氨纶（TANLON）”，能耐250℃高温（而Nomex耐高温上限为180~200℃）。能将一套5000元的消防防护服降低至仅千元的成本价，同时产量能达千吨，市场前景广阔。

就在特氨纶改名上市不久，杜邦Nomex首席科学家造访特氨纶企业，2007年收购特氨纶不成。此后2年，杜邦公司突击申请了16件与芳砜纶相关的用途类专利族群，涉及了通风管、纱线、纤维、织物、制品等。在杜邦公司申请的专利中，多件说明书中明确记载了可以选用上海特氨纶纤维有限公司生产的芳砜纶纤维，也就是杜邦公司申请了多个已经申请了专利的已知材料的用途专利（申请号为CN201820356461.6、CN201680078859.1等）。

而杜邦的用途专利几乎覆盖了特氨纶应用市场的大部分，本来持有较大市场竞争力的特氨纶，因为下游的用途专利都不在自己手中，导致很多的下游厂商无法购买特氨纶进行生产，即使特氨纶效果更好，价格更便宜。特氨纶的推广进入困境。最终两种相似产品的全球市场销售额相差370倍。

前事不远，后世之师。然而直至今天，我国依然还有很多企业不熟悉专利运作，不懂专利的游戏规则。专利布局不仅要申请自己现有的产品，还要申请上中下游的产品，从产品、方法和用途去全面的布局专利。

但是值得欣慰的是，我国企业以实际行动参与到了瑞德西韦的生产工艺研发中，2020年2月12日，博瑞医药公司宣布成功仿制开发了瑞德西韦原料药合成工艺技术和制剂技术，已经批量生产出瑞德西韦原料药，瑞德西韦制剂批量化生产已在进行中[5]。海南海药2月14日晚间公告，已完成瑞德西韦原料药及制剂工艺的研发。海南海药称，公司通过与国内外合作伙伴紧密合作，已进行瑞德西韦制剂的中试生产，可批量生产瑞德西韦50mg、100mg两种剂型。公司已经完成瑞德西韦制剂的第一批生产，并具备年产350万支的规模化生产能力[6]。但是目前还未检索到参与仿制企业的瑞德西韦制备相关专利申请的信息。我们期待更多的科研院所、企业和科研人员能够加入到包抄队伍中，形成我国的专利网。

小结：

综上可知，吉利德瑞德西韦在我国的专利布局比较全面，我国申请人目前仅有一件专利申请，我国生产瑞德西韦的专利壁垒高。

在吉利德申请针对瑞德西韦的通式化合物专利、化合物专利、组合物专利、晶型和制备方法专利及用途专利的基础上，对于上述基础或核心专利加以更新、改进，针对新的COVID-19，瑞德西韦的制备方法、用药方法甚至于新的结构存在形式都可能存在新的改进和更新，围绕这些改进和更新可以衍生出带有自身特色的从属权利，形成局部的技术优势。

基于我国国情，我国的科研院所和企业可以加强联合，在各自擅长的技术突破点上形成专利布局点，点点配合，尽快连接成网，突破专利壁垒。

[1].Michelle L Holshue et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States[J]. The New England Journal of Medicine. January 31, 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2001191.

[2]. 日本药品专利战略浅析及对我国的启示。中国药房。2006年第17卷第12期。

[3].孟海燕—15年10月行业知识产权战略中关村大讲堂。https://wenku.baidu.com/view/8f5e66d8fad6195f302ba669.html.

[4].10年前的用途专利“抢注”事件，比起武汉病毒所更值得探讨。https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU0MzYyMTY1OA==&mid=2247499697&idx=1&sn=55196d600258b276f49bc2a29687f50e&chksm=fb0a28c4cc7da1d29453c013ab5ff5a940e2e4dee65e6c832912559a9a755ee70b5adc4551e5&mpshare=1&scene=1&srcid=&sharer_sharetime=1582028435438&sharer_shareid=572e085c15863a483e99111cb0ef28f2&key=26f5c8d2d1f0b92fd1d546d72e3ccdf0fc4727e1043c7f9f51a6dcd5595c5ac52e5d930813618436109378147e907367389cc3f0824ccd4ae9d7593aaf1522812fa9bf31f1d2fe00e63457fc54d0febc&ascene=1&uin=MjUzMzAwMDUzMA%3D%3D&devicetype=Windows+10&version=6208006f&lang=zh_CN&exportkey=AXDjyYDX%2FsLsJmkq1gk4yv4%3D&pass_ticket=8bR8GngHxowOkZ73gsIlK8t2m%2FTZ%2B9DIwX9%2FC%2B0ln1JL95ClujvI42BwW6ONury8.

[5].博瑞医药：成功仿制开发和生产了瑞德西韦原料药，2020年2月12日，http://tech.163.com/20/0211/22/F550B9KG00097U81.html.

[6]. 海南海药：已完成瑞德西韦制剂第一批生产具备年产350万支规模化生产能力，2020年2月14日，http://finance.ifeng.com/c/7u3zR0jhOOO.

供稿：中科院知识产权运营管理中心

中科院知识产权信息服务中心

郑丽丽 赵亚娟

作者小记：

人们常说“多难兴邦”，然而多难本身并不能兴邦，而我们在每次磨难或者灾难面前，能够总结出能让我们足够成长的东西，才能兴邦。COVID-19在甲子年猝然而来，我们的科研人员、医务人员、我们数万同胞付出了超于常人汗水、泪水、鲜血甚至于生命的代价，COVID-19的诊断、治疗和应对方法也是我们的汗水、泪水、鲜血甚至于生命换来的，更加值得我们记录下来，造福于我们的民族。笔者不会救病人也不会研发疫苗，只能呆在家里，把这次灾难带给我的可以理解、可以总结的东西记录下来，包括我们专利行业可以总结的信息。我想如果我们每个人都这样去记录、去总结，我们创造和留下的必然是一段不同的历史。

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