新型冠狀病毒（COVID-19）肺炎疫情爆發以來，確診人數已超7萬，研製適用新型冠狀病毒肺炎的藥物成為重要攻關方向。

為此，中科院文獻情報中心啟動了新型冠狀病毒臨床試驗涉及的化學藥物的情報研究工作，梳理分析了目前臨床試驗中涉及的藥物，分析了其中八種化學藥物相關的國內外專利佈局情況和麵臨的專利壁壘，並就我國抗新型冠狀病毒化學藥物的專利佈局和研發工作提出建議，以期為我國藥物研發攻關提供支撐和啟發。

本次針對八種化學藥物：氯喹、蘆可替尼、達蘆那韋、克力芝、阿比多爾、羥氯喹、法匹拉韋、瑞德西韋開展分析。

本文是系列報告的第八篇——瑞德西韋：新型冠狀病毒肺炎臨床試驗藥物相關專利分析。檢索日期截止到2020年2月6日，採用Cortellis數據庫和Incopat數據庫。

瑞德西韋

瑞德西韋(Remdesivir)是由美國吉利德科學公司（Gilead Sciences）研發的一一種抗病毒藥物，是一種新型核苷酸類似藥物前藥，作用靶點是RdRp蛋白：冠狀病毒RNA依賴的RNA聚合酶。RdRp以單鏈RNA為模板合成互補RNA鏈，在病毒基因組複製和轉錄中起到了必不可少的作用。瑞德西韋能合併整合到新生的病毒RNA鏈中，提前終止新病毒的成熟過程。

在體外和動物模型中，瑞德西韋證實了對非典型性肺炎（SARS）和中東呼吸綜合徵（MERS）的病毒病原體具有活性，它們也屬於冠狀病毒，且與COVID-19在結構上具有相似性。但瑞德西韋尚未在任何國家獲得批准上市，其安全性和有效性也未被證實。2019年1月31日，權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）在線發表了美國華盛頓州一個研究團隊的一篇論文，介紹了世界首例成功使用瑞德西韋逆轉新冠病毒（COVID-19）肺部損傷的案例[1]，引起了新型冠狀肺炎藥物研究者的關注。

1、瑞德西韋專利佈局趨勢分析

吉利德最早於2009年4月22日以美國臨時申請US61/047263和US61/139449為優先權，首次提出涵蓋了瑞德西韋化合物結構的通式化合物專利WO2009132123A1，但該專利中並未披露瑞德西韋化合物的具體結構。2011年7月22日以美國臨時申請US61/366609為優先權，在專利WO2012012776A1中公開了瑞德西韋化合物，並公開了其可用於治療副黏病毒科病毒感染的疾病，例如呼吸道合胞病毒感染和副流感病毒感染的疾病，這項專利的中國家族專利CN201180035776.1在2013年4月獲得了中國國家知識產權局的授權。

圖1 吉利德公司瑞德西韋全球相關專利申請趨勢

此後吉利德針對瑞德西韋相關技術佈局了多件專利，其中2015年的專利申請量達到了44件，吉利德瑞德西韋藥物重點專利如下圖所示。

2、瑞德西韋專利技術佈局方向分析

自2011年吉利德公開涵蓋吉利德化合物結構的公式化合物後，吉利德先後對於瑞德西韋的結構式、組合物及其適應症進行了持續的研究和專利佈局，特別是對於其用途，不斷拓展其適應症範圍。從吉利德的對瑞德西韋的專利佈局過程能夠看出，瑞德西韋是吉利德多年以來對於核苷類似物藥物研究的結晶，通過對於核苷類似物的不斷優化和篩選，確定了瑞德西韋的結構和用途。2018年和2019年申請的關於瑞德西韋的專利申請均要求保護組合物及其用途，可見當前吉利德對於瑞德西韋專利佈局的專利佈局重點在於組合物及其用途。

圖2 吉利德瑞德西韋藥物重點專利

3、瑞德西韋在我國專利佈局情況

同時，自2011年開始，吉利德基於瑞德西韋相關技術在我國申請了7件專利申請，其中授權2項，如下表1所示。

吉利德在我國的上述專利申請涵蓋結構式、製備方法、晶型改進和用於治療流感病毒、人呼吸道合胞病毒、絲狀病毒如埃博拉病毒和馬爾堡病毒、胡寧病毒和冠狀病毒如SARS病毒和MERS病毒。可見，吉利德對於瑞德西韋在我國進行了較為系統的專利佈局。瑞德西韋的用途涵蓋了目前常見的流感病毒、絲狀病毒和冠狀病毒。

表1 吉利德瑞德西韋藥物在我國相關專利申請

4、我國如何應對瑞德西韋的專利佈局

結合上文的分析我們可以看出，瑞德西韋是吉利德在研究核苷類似物類藥物的研究中逐漸篩選和確定出來的一種化合物，先後佈局了涵蓋瑞德西韋化合物結構的通式化合物專利、具有明確的瑞德西韋化合物結構式的專利、瑞德西韋晶型改進和製備方法的專利、包括瑞德西韋化合物的組合物專利以及瑞德西韋化合物和組合物的用途專利，用途包括用於治療流感病毒、人呼吸道合胞病毒、絲狀病毒如埃博拉病毒和馬爾堡病毒、胡寧病毒和冠狀病毒如SARS病毒和MERS病毒，幾乎包括了除COVID-19的之外的近年常見的人類致病病毒。

面對吉利德這樣一個成熟的行業巨頭佈局完善的專利壁壘，在我國製藥企業的行業資金與科技實力均相對較弱的情況下，筆者認為我們不妨參考日本的外圍專利網戰略[2]。外圍專利網戰略是日本對抗美國基本專利戰略的重要手段。鑑於美國的基本專利比日本多，其技術輸出額巨大，日本不得不為此支付鉅額的專利費。於是，日本就在提高產品質量、降低成本上下功夫，通過對美國的基本專利進行改進，包括對每個小小的進展都提出專利申請，然後再向外輸出。這樣以來，美國要想提高其在國內的質量和降低成本，就必須花錢購買這些小專利。

藥物專利作為附加值較高的一類專利，可以分為：產品專利、方法專利和用途專利3種。具體到化學藥物專利，可以細分為包括藥物化合物、藥物組合物、新的藥物製劑或劑型、新晶型、新的水合物或溶劑化物、製備上述物質的方法、製備上述藥物中間體的新方法、製備新的藥物中間體的方法、新化合物的用途、已知藥物的新用途（也稱第二用途）、未藥用過的已知化合物的醫療用途，前提是這些醫療用途必須是新的，是現有技術已知的，且必須有藥效數據證明該用途存在。

可見，在通式化合物專利、化合物專利、組合物專利、晶型和製備方法專利及用途專利之外，對於上述基礎或核心專利加以更新、改進，針對新的COVID-19，瑞德西韋的製備方法、用藥方法甚至於新的水合物或溶劑化物等結構存在形式都可能存在新的改進和更新，圍繞這些改進和更新可以衍生出帶有自身特色的從屬權利，佈局足夠完善的情況下在COVID-19應用方面甚至可以形成“蠶食局面”。

中國軍醫科學研究院和中科院武漢病毒所聯合申請的瑞德西韋抗2019新型冠狀病毒的用途專利，在專利戰略上至少他們走出了包抄的第一步。但是具體到本案而言

但是，這樣及時申請專利的意識還是值得點贊。我國自1985年開始實施專利法，2008年開始實施知識產權戰略，這次及時申請專利的行為甚至可以說是我國多年知識產權意識培育和知識戰略實施的一點社會成果。

讓我們回到上個世紀的特氨綸與杜邦之爭[3,4]。20世紀60年代初，杜邦開發芳香族組聚酰胺纖維，1967年以商品名Nomex推向市場。Nomex很快暢銷全球，國內的耐高溫纖維材料一直被杜邦等國外企業壟斷，嚴重限制了在公共安全、勞動環保、軍工製造等領域的使用。

1984年上海紡織專家獨立研發芳碸綸，從1985年到2002年一共發表了20多篇與芳碸綸有關的文章。芳碸綸纖維與間芳綸纖維力學性能相近，在耐熱性、熱穩定性、阻燃性等方面優於Nomex纖維，並且另外具有自潤滑性、耐磨性、抗衝擊性、電絕緣性等特性。但是直到2002年7月16日，上海紡織控股（集團）公司、上海市紡織科學研究院等才聯合申請了芳香族聚碸酰胺纖維的製造方法專利（申請號CN02136060.X）。

2006年，芳碸綸為了市場化，改名“特氨綸（TANLON）”，能耐250℃高溫（而Nomex耐高溫上限為180~200℃）。能將一套5000元的消防防護服降低至僅千元的成本價，同時產量能達千噸，市場前景廣闊。

就在特氨綸改名上市不久，杜邦Nomex首席科學家造訪特氨綸企業，2007年收購特氨綸不成。此後2年，杜邦公司突擊申請了16件與芳碸綸相關的用途類專利族群，涉及了通風管、紗線、纖維、織物、製品等。在杜邦公司申請的專利中，多件說明書中明確記載了可以選用上海特氨綸纖維有限公司生產的芳碸綸纖維，也就是杜邦公司申請了多個已經申請了專利的已知材料的用途專利（申請號為CN201820356461.6、CN201680078859.1等）。

而杜邦的用途專利幾乎覆蓋了特氨綸應用市場的大部分，本來持有較大市場競爭力的特氨綸，因為下游的用途專利都不在自己手中，導致很多的下游廠商無法購買特氨綸進行生產，即使特氨綸效果更好，價格更便宜。特氨綸的推廣進入困境。最終兩種相似產品的全球市場銷售額相差370倍。

前事不遠，後世之師。然而直至今天，我國依然還有很多企業不熟悉專利運作，不懂專利的遊戲規則。專利佈局不僅要申請自己現有的產品，還要申請上中下游的產品，從產品、方法和用途去全面的佈局專利。

但是值得欣慰的是，我國企業以實際行動參與到了瑞德西韋的生產工藝研發中，2020年2月12日，博瑞醫藥公司宣佈成功仿製開發了瑞德西韋原料藥合成工藝技術和製劑技術，已經批量生產出瑞德西韋原料藥，瑞德西韋製劑批量化生產已在進行中[5]。海南海藥2月14日晚間公告，已完成瑞德西韋原料藥及製劑工藝的研發。海南海藥稱，公司通過與國內外合作伙伴緊密合作，已進行瑞德西韋製劑的中試生產，可批量生產瑞德西韋50mg、100mg兩種劑型。公司已經完成瑞德西韋製劑的第一批生產，並具備年產350萬支的規模化生產能力[6]。但是目前還未檢索到參與仿製企業的瑞德西韋製備相關專利申請的信息。我們期待更多的科研院所、企業和科研人員能夠加入到包抄隊伍中，形成我國的專利網。

小結：

綜上可知，吉利德瑞德西韋在我國的專利佈局比較全面，我國申請人目前僅有一件專利申請，我國生產瑞德西韋的專利壁壘高。

在吉利德申請針對瑞德西韋的通式化合物專利、化合物專利、組合物專利、晶型和製備方法專利及用途專利的基礎上，對於上述基礎或核心專利加以更新、改進，針對新的COVID-19，瑞德西韋的製備方法、用藥方法甚至於新的結構存在形式都可能存在新的改進和更新，圍繞這些改進和更新可以衍生出帶有自身特色的從屬權利，形成局部的技術優勢。

基於我國國情，我國的科研院所和企業可以加強聯合，在各自擅長的技術突破點上形成專利佈局點，點點配合，儘快連接成網，突破專利壁壘。

[1].Michelle L Holshue et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States[J]. The New England Journal of Medicine. January 31, 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2001191.

[2]. 日本藥品專利戰略淺析及對我國的啟示。中國藥房。2006年第17卷第12期。

[3].孟海燕—15年10月行業知識產權戰略中關村大講堂。https://wenku.baidu.com/view/8f5e66d8fad6195f302ba669.html.

[4].10年前的用途專利“搶注”事件，比起武漢病毒所更值得探討。https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU0MzYyMTY1OA==&mid=2247499697&idx=1&sn=55196d600258b276f49bc2a29687f50e&chksm=fb0a28c4cc7da1d29453c013ab5ff5a940e2e4dee65e6c832912559a9a755ee70b5adc4551e5&mpshare=1&scene=1&srcid=&sharer_sharetime=1582028435438&sharer_shareid=572e085c15863a483e99111cb0ef28f2&key=26f5c8d2d1f0b92fd1d546d72e3ccdf0fc4727e1043c7f9f51a6dcd5595c5ac52e5d930813618436109378147e907367389cc3f0824ccd4ae9d7593aaf1522812fa9bf31f1d2fe00e63457fc54d0febc&ascene=1&uin=MjUzMzAwMDUzMA%3D%3D&devicetype=Windows+10&version=6208006f&lang=zh_CN&exportkey=AXDjyYDX%2FsLsJmkq1gk4yv4%3D&pass_ticket=8bR8GngHxowOkZ73gsIlK8t2m%2FTZ%2B9DIwX9%2FC%2B0ln1JL95ClujvI42BwW6ONury8.

[5].博瑞醫藥：成功仿製開發和生產了瑞德西韋原料藥，2020年2月12日，http://tech.163.com/20/0211/22/F550B9KG00097U81.html.

[6]. 海南海藥：已完成瑞德西韋製劑第一批生產具備年產350萬支規模化生產能力，2020年2月14日，http://finance.ifeng.com/c/7u3zR0jhOOO.

供稿：中科院知識產權運營管理中心

中科院知識產權信息服務中心

鄭麗麗 趙亞娟

作者小記：

人們常說“多難興邦”，然而多難本身並不能興邦，而我們在每次磨難或者災難面前，能夠總結出能讓我們足夠成長的東西，才能興邦。COVID-19在甲子年猝然而來，我們的科研人員、醫務人員、我們數萬同胞付出了超於常人汗水、淚水、鮮血甚至於生命的代價，COVID-19的診斷、治療和應對方法也是我們的汗水、淚水、鮮血甚至於生命換來的，更加值得我們記錄下來，造福於我們的民族。筆者不會救病人也不會研發疫苗，只能呆在家裡，把這次災難帶給我的可以理解、可以總結的東西記錄下來，包括我們專利行業可以總結的信息。我想如果我們每個人都這樣去記錄、去總結，我們創造和留下的必然是一段不同的歷史。

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