马 飞
- 主任医师、教授、博士生导师
- 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
兼任国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委、中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委、中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委、中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长、全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委、中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长、中国医促会乳腺癌青委会主任委员、北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委、北京乳腺病防治学会健康管理专委会主委、中国抗癌协会乳腺癌青委会副主委、Cardio-Oncology等中英文杂志编委等职。
承担国家自然科学基金、863等多项国家级重大科研专项，在JCO等国内外著名杂志发表学术论著60余篇，编译肿瘤学专著13部，获得国家科技进步二等奖、中国抗癌协会科技一等奖等省部级以上科研奖励9项，获得国家专利授权4项，获得“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。
本文对2019年乳腺癌化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗的年度进展进行总结，并对乳腺癌的未来治疗研究和发展方向进行展望，以便更好的指导乳腺癌的规范化诊疗和开展临床研究。
黎立喜，翟婧彤，马飞（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 肿瘤内科，北京 100021）
乳腺癌的诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%[1]，远远超过其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗的成熟体系，要进一步改善乳腺癌预后和提高乳腺癌患者的生活质量，需要研发更加优效低毒的新药和优化现有的给药方案。本文将总结乳腺癌化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗过去1年新的重大进展，并对乳腺癌未来的研究方向进行展望，以便更好的指导乳腺癌的规范化诊疗和开展临床研究。
1
乳腺癌化疗
化疗目前仍是乳腺癌全身治疗的主要手段，但是化疗不良反应严重、容易发生耐药，这是目前存在的最严重的问题。
艾立布林作为新型的微管蛋白抑制剂，在单药或联合化疗一线治疗晚期乳腺癌已显示出较好的生存获益及安全性，与卡培他滨单药相比无进展生存期（progression free survival，PFS）与总生存（overall survival，OS）均无显著差异，但是人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性、三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）、无内脏转移亚组中艾立布林的OS显著优于卡培他滨[2]。2019年新发表的艾立布林联合其他化疗及靶向药物的临床试验结果再次证实艾立布林能为晚期乳腺癌患者带来获益。艾立布林联合卡培他滨治疗既往蒽环和紫杉类药物治疗过的多线治疗后进展的晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果显示[3]，客观缓解率（objective response rate，ORR）为43%，治疗相关的3/4级不良事件（adverse event，AE）发生率为30%。艾立布林＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗治疗既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗一线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌单臂Ⅱ期临床试验中[4]，中位PFS达到23.1个月，ORR高达80%。艾立布林多中心真实世界研究也显示，艾立布林组三、四线治疗晚期乳腺癌较其他化疗组OS显著获益，亚组分析提示HER-2阴性亚组二线治疗OS也显著获益[5]。以上结果再次验证了艾立布林在晚期乳腺癌中的有效性和安全性。
随着乳腺癌的生存时间延长，如何实现不良反应可控和改善患者生活质量成为亟待解决的问题，在保证疗效的前提下化疗“减法”逐渐彰显优势。APT研究是一项在淋巴结阴性的HER2阳性早期乳腺癌小肿瘤患者中进行的紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗的单臂研究。倾向评分匹配结果显示，接受曲妥珠单抗联合蒽环类药物/环磷酰胺/紫杉类或紫杉类/卡铂（TCH）治疗的患者与接受紫杉醇和曲妥珠单抗（TH）治疗的患者无浸润性疾病生存期（invasive disease free survival，iDFS）和OS相似，但后者不良反应的发生率更低[6]。
2
靶向治疗贯穿HER2阳性乳腺癌的治疗全程，包括新辅助治疗、术后辅助治疗及晚期解救治疗。从过去单一的曲妥珠单抗，到拉帕替尼、曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）和吡咯替尼的出现，再到曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗，乳腺癌靶向治疗已取得了突破性进展。以下对2019年乳腺癌靶向治疗的重大进展进行回顾，以便更好的指导临床治疗。
2.1 新辅助治疗 T-DM1是由曲妥珠单抗和细胞毒性药物美坦新通过连接子琥珀酰亚胺酯缀合而成，具有靶向性和细胞毒杀伤的双重抗肿瘤作用。KRISTINE研究评估了T-DM1＋帕妥珠单抗（T-DM1＋P）组对比多西他赛＋卡铂＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗（TCHP）组用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性[7]。2019年ASCO会议报道了KRISTINE研究的最终结果[8]，随访37个月，结果显示T-DM1＋P组的病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率低于TCHP组（44.4%∶55.7%，P＝0.016），3年无事件生存期（event free survival，EFS）率也较低。T-DM1＋P组的≥3级不良事件（adverse events，AEs）发生率更低（13%∶64%），但是因AEs中止治疗的发生率较高。
瑞典的Ⅱ期临床研究PREDIX则得出了不同结论[9]。该研究共纳入190例HER2阳性早期乳腺癌患者，按1∶1随机分配至多西他赛＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗（DTP）组或T-DM1组，研究结果显示DTP组和T-DM1组pCR率比较无统计学意义（46.4%∶44.1%，P＝0.75），而T-DM1组患者的生活质量显著高于DTP组。可见，T-DM1单药在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中显示出相似的疗效和更低的毒性，或可成为HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的潜在新方法。
2.2.1 T-DM1辅助治疗 CTNeoBC荟萃研究证实，HER2阳性乳腺癌对于新辅助治疗的反应性高，且达到pCR的患者预后更好，然而对于新辅助治疗有残存病灶的患者应接受何种治疗方案，至今未有大型临床研究的证据。KATHERINE研究是第一个针对新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌进行优化治疗的研究[10]。研究结果显示辅助治疗使用T-DM1较曲妥珠单抗更能显著改善iDFS，3年iDFS从77.0%提高至88.3%，且T-DM1组患者的复发、远处转移及死亡风险均显著降低，但是T-DM1组患者的AEs更常发生，包括外周感觉神经病变、肺炎、转氨酶升高等。
2.2.2 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向辅助治疗 APHINITY研究结果已显示，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗较曲妥珠单抗单药显著降低患者iDFS。2019年SABCS会议公布了APHINITY研究6年随访的最新数据，结果显示意向性治疗（intention to treatment，ITT）人群的复发风险下降24%，绝对获益从0.9%增加至2.8%。淋巴结阳性的高危人群6年iDFS的绝对获益达到4.5%，再次证实了双靶方案在HER2阳性乳腺癌中的疗效，尤其是针对高危型HER-2阳性乳腺癌。目前国内外指南一致推荐曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性高复发风险乳腺癌的标准辅助治疗方案。
2.3.1 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向解救治疗 CLEOPATRA研究发现帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋多西他赛（PHD）组一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌显著改善患者中位PFS，中位随访50个月发现，PHD组患者中位PFS从12.4个月增至18.7月，复发风险降低38%，中位OS从40.8个月增至56.5个月，死亡风险降低32%[11]。2019年ASCO会议报道了CLEOPATRA研究的最新随访结果，中位随访99个月，PHD组患者比安慰剂组中位OS显著改善（57.1个月∶40.8个月），PHD组患者8年OS达到37%，而安慰剂组仅为23%[12]。
PUFFIN的研究设计与CLEOPATRA类似，但仅入组中国患者群体。该研究共纳入243例患者，随机分配至PHD组（n＝122）或安慰剂＋HD组（n＝121）。2019年ASCO会议报道了PUFFIN研究的最终结果，PHD组患者中位PFS为14.5个月，安慰剂组为12.4个月，PHD组ORR为79.0%，安慰剂组为69.1%，PHD组比安慰剂组复发和死亡风险降低了31%[13]。PUFFIN研究的数据与CLEOPATRA研究的ITT人群数据一致，说明曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在中国晚期乳腺癌患者中同样具有良好的获益，奠定了双靶联合治疗HER2阳性晚期乳腺癌的地位。
2.3.2 抗HER2新的后线治疗 NALA研究提示来那替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往经2种以上抗HER2靶向治疗方案的HER2阳性晚期乳腺癌具有一定的PFS获益。2019年ASCO会议报道了NALA研究的结果，该研究共纳入621例患者，随机分配至来那替尼＋卡培他滨组或拉帕替尼＋卡培他滨组，来那替尼组患者PFS率为16%，拉帕替尼组为7%[14]。结果显示来那替尼联合卡培他滨可能成为HER2阳性晚期乳腺癌三线治疗的可选方案。
新型抗HER2药物Margetuximab是衍生于曲妥珠单抗的单克隆单体，通过优化Fc结构域增加与活化受体CD16A的结合、减少与抑制受体CD32B的结合，以增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），而ADCC是抗HER2治疗的重要机制[15]。CP-MGAH22-04（SOPHIA）研究了Margetuximab（M）联合化疗对比曲妥珠单抗（T）联合化疗，治疗既往经2种以上HER2靶向治疗方案的HER2阳性晚期乳腺癌。2019年ASCO会议报道了SOPHIA的研究结果，两组患者的PFS分别为5.8个月和4.9个月，其中CD16A基因型患者（85%人群）的疗效更好，PFS分别为6.9个月和5.1个月[16]。Margetuximab联合化疗有望成为HER2阳性晚期乳腺癌三线治疗的新方案。
Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）是由人源化的抗HER2抗体、可酶切的肽接头和新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成的抗体药物偶联物，DS-8201在HER2高表达但T-DM1耐药和HER-2低表达的人源肿瘤异种移植模型中均表现出良好的疗效，为HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗带来新的选择[17]。DESTINY-Breast01研究是一项探索DS-8201治疗多线抗HER2治疗后进展的晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究。共入组184例患者，中位接受治疗的线数为6线，所有患者均接受过曲妥珠单抗和T-DM1治疗，65.8%的患者接受过帕妥珠单抗治疗。结果提示112例（60.9%）患者达到客观缓解，中位PFS为16.4个月，中位OS尚未达到。但间质性肺病是其重要的不良反应，致死性（5级）间质性肺病的发生率为2.2%，期待未来将有更多Ⅲ期研究来进一步验证DS-8201的疗效并探索其安全性管理的有效方法。
2.3.3 抗HER2治疗的新的联合方案 MonarcHER研究是一项多中心、随机对照Ⅱ期临床研究，纳入了237例既往至少接受2种抗HER2治疗、未接受过CDK4/6抑制剂和氟维司群治疗的激素受体（hormone receptor，HR）阳性和HER2阳性晚期乳腺患者，按照1∶1∶1随机分入3组：A组，Abemaciclib＋曲妥珠单抗＋氟维司群；B组，Abemaciclib＋曲妥珠单抗；C组，曲妥珠单抗＋化疗。2019年ESMO会议公布的研究结果显示，A组患者中位PFS为8.32个月，较C组中位PFS提升了2.6个月，B组患者中位PFS为5.65个月，与C组相比无显著PFS获益。A组患者的ORR显著高于其他两组治疗方案，三组患者的ORR分别为32.9%、13.9%及13.9%。Abemaciclib组无新出现的不良事件，耐受性良好[18]。表明HR和HER2阳性晚期乳腺癌患者在抗HER2治疗失败后采用曲妥珠单抗联合氟维司群和Abemaciclib的治疗方案显著优于常规抗HER2治疗联合化疗。
随着晚期乳腺癌生存时间延长，乳腺癌脑转移的发病率也随之增加。因药物不易透过血脑屏障，乳腺癌脑转移全身治疗的效果差，病情进展迅速，预后往往比较差。Tucatinib是对HER2具有高度选择性的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂。因对乳腺癌脑转移疗效显著，Tucatinib已被美国食品药品监督管理局批准为乳腺癌脑转移的孤儿药。HER2 CLIMB研究是一项对比Tucatinib、曲妥珠单抗、卡培他滨联合方案与曲妥珠单抗和卡培他滨联合方案在既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的Ⅱ期临床研究。结果显示Tucatinib联合组患者OS延长4.5个月（21.9个月∶17.4个月），疾病进展或死亡风险降低46%，对脑转移亚组疗效更显著，其疾病进展或死亡风险降低52%[19]。
3
内分泌治疗在雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性的晚期乳腺癌解救治疗中占有重要地位。相较于化疗，内分泌治疗具有独特的优势，其不良反应较轻，以口服剂型为主，便于治疗获益患者长期用药和管理。但是内分泌治疗容易出现原发性或继发性耐药，导致其应用受到限制。内分泌治疗耐药与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4 and 6，CDK4/6）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路、ER突变、ESR1突变及表观遗传修饰等多种作用机制相关[20]，内分泌治疗耐药的分子机制和相关靶向药物的研究是当前亟待解决的问题。在继mTOR抑制剂依维莫司和CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗取得良好疗效后，2019年乳腺癌内分泌治疗相关靶向药物的研究又取得了重大进展。
3.1 联合CDK4/6抑制剂 Young-PEARL（KCSG-BR 15-10）研究是韩国的一项多中心、随机Ⅱ期研究，对比了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗与化疗治疗绝经前HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的有效性和安全性。该研究共纳入178例患者，按1∶1随机分配至哌柏西利＋依西美坦＋亮丙瑞林组或卡培他滨组。2019年ASCO会议报道了该研究的PFS分析结果，中位随访17个月，哌柏西利组患者中位PFS延长5.7个月（20.1个月∶14.4个月），同时哌柏西利组在功能和症状评分方面均较显著优于卡培他滨单药化疗[21]。
既往研究报道Ribociclib联合内分泌治疗可以显著延长患者PFS[22]。MONALEESA-7研究显示CDK4/6抑制剂Ribociclib联合内分泌治疗可以显著延长绝经前或围绝经期晚期乳腺癌患者的OS。该研究共纳入672例患者，按1∶1随机分配至Ribociclib＋他莫昔芬/非甾体类芳香化酶抑制剂（nonsteroidal aromatase inhibitor，NSAI）＋戈舍瑞林组或安慰剂＋他莫昔芬/NSAI＋戈舍瑞林组。2019年ASCO会议报道了该研究的OS结果[23]，Ribociclib组和安慰剂组42个月的OS率分别为70.2%和46.0%，Ribociclib组对比安慰剂组可以显著延长患者OS，降低了29%的相对死亡风险，Ribociclib组的中位OS尚未达到，安慰剂组为40.9个月。
既往研究报道Ribociclib联合氟维司群可以显著延长患者PFS[24]。MONALEESA-3研究对比了Ribociclib和安慰剂联合氟维司群治疗绝经后HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的有效性和安全性。该研究共纳入726例患者，按2∶1随机分配至Ribociclib＋氟维司群组或安慰剂＋氟维司群组。2019年ESMO会议报道了该研究的OS结果[25]，Ribociclib组患者的OS显著改善，相对死亡风险降低了28%，Ribociclib组的中位OS尚未达到，安慰剂组为40.0个月，MONALEESA-3的一线PFS和OS数据均优于二线，说明Ribociclib联合氟维司群将成为绝经后HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者一线或二线治疗的新选择。
MONARCH-2研究对比了Abemaciclib和安慰剂联合氟维司群治疗绝经前、围绝经期或绝经后、既往内分泌治疗失败的HR阳性晚期乳腺癌的有效性和安全性[26]。该研究共纳入669例患者，按2∶1随机分配至Abemaciclib＋氟维司群组（n＝446）或安慰剂＋氟维司群组（n＝223）。2018年ASCO会议报道了Abemaciclib联合氟维司群可以显著延长患者PFS[27]。2019年ESMO会议报道了该研究的OS结果[28]，Abemaciclib组患者中位OS为46.7个月，安慰剂组为37.3个月。Abemaciclib联合氟维司群将成为HR阳性晚期乳腺癌患者的二线治疗新选择。
3.2 联合PI3Kα抑制剂 PI3K通路高活化是导致内分泌治疗耐药的一个因素，可由PIK3CA基因突变引起。约40%的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌携带PIK3CA突变。已有研究证实特异性PI3Kα抑制剂Alpelisib有抗肿瘤活性。SOLAR-1研究比较了Alpelisib和安慰剂联合氟维司群治疗芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）治疗后进展的HR阳性、HER2阴性绝经后晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。该研究共纳入341例PIK3CA突变患者，随机分配至Alpelisib＋氟维司群组（n＝169）或安慰剂＋氟维司群组（n＝172）。既往已有研究报道Alpelisib联合氟维司群可以显著延长患者PFS[29]。2019年ASCO会议公布了基于内分泌治疗敏感（endocrine therapy sensitive，ETS）或内分泌治疗耐药（endocrine therapy resistant，ETR）进行的亚组分析结果[30]，其中ETS患者39例（11%），ETR患者302例（89%），Alpelisib组和安慰剂组的中位PFS在ETS患者中分别为22.1个月和19.1个月，在ETR患者中分别为9.4个月和4.2个月。对于ETR患者，一线治疗（n＝138）的中位PFS分别为9.0个月和4.7个月，二线治疗（n＝161）的中位PFS分别为10.9和3.7个月。表明Alpelisib联合氟维司群在原发性和继发性ETR患者中均能改善患者mPFS，但ETS患者入组较少，更多的是ETR患者。在未来的研究中，PI3K通路可能会是内分泌治疗的新靶点。
3.3 联合AKT抑制剂 FAKTION是探索AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群治疗AI治疗后进展的ER阳性晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验。该研究共纳入140例绝经后患者，随机分配至Capivasertib＋氟维司群组（n＝69）或安慰剂＋氟维司群组（n＝71）。2019年ASCO会议报道了该研究的结果[31]，Capivasertib组患者的中位PFS为10.3个月，安慰剂组为4.8个月，且不同通路激活状态的PFS一致。该研究初步获得了氟维司群联合AKT抑制剂Capivasertib对AI耐药乳腺癌的良好疗效，实现了PFS的延长和OS的改善，进一步验证了抑制PI3K/AKT/mTOR通路联合内分泌治疗的有效性，为进一步开展Ⅲ期临床研究奠定了基础，为AI治疗失败的ER阳性晚期乳腺癌提供了更多循证医学证据。
4
乳腺癌属于“冷”免疫肿瘤，其免疫治疗的效果较淋巴瘤、肺癌、皮肤癌差。IMpassion130是第一个证实免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌一线治疗有效的Ⅲ期临床研究[32]。基于IMpassion130的研究结果，FDA加速审批阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性局部晚期或转移性TNBC一线治疗的适应证。2019年ASCO会议更新了最新随访数据，中位随访时间18个月，阿替利珠单抗组与对照组患者的OS无统计学差异，而在PD-L1阳性人群中，阿替利珠单抗组患者OS显著延长（25.0个月∶18.0个月）。以上结果进一步提示患者OS、PFS获益主要来自于PD-L1阳性亚组。
2019年ESMO会议公布了KEYNOTE-119研究的结果[33]，帕博利珠单抗对比单药化疗治疗晚期三阴性乳腺癌的Ⅲ期临床试验结果显示，OS、PFS、ORR在PD-L1阳性和阴性组患者中均无显著差异。在PD-L1高度富集（阳性联合分数≥20）亚组中，帕博利珠单抗较单药化疗显著改善患者OS（14.9个月∶12.5个月）。单药免疫治疗的疗效没有达到预期，但是其不良反应发生率显著低于化疗组，因不良反应导致停药或调整药物剂量的发生率也显著低于化疗组。这在一定程度上反映了乳腺癌属于“冷”免疫肿瘤，临床仍需进一步摸索乳腺癌免疫治疗的适合人群和预测免疫疗效的生物标志物。KEYNOTE-522研究是第一项前瞻性、随机安慰剂对照的帕博利珠单抗联合化疗用于T1cN1～2或T2～4N0～2分期的TNBC新辅助治疗的研究。入组患者2∶1随机入组治疗组和对照组。治疗组患者采取卡铂＋紫杉序贯多柔比星/表柔比星＋环磷酰胺，同时全程联合帕博利珠单抗新辅助治疗，术后予以帕博利珠单抗辅助治疗。而对照组患者则采取卡铂＋紫杉序贯多柔比星/表柔比星＋环磷酰胺，术后采取安慰剂进行辅助治疗。帕博利珠单抗＋化疗组的主要研究终点pCR（ypT0/Tis ypN0）率显著高于安慰剂＋化疗组，且无新出现的不良反应[34]。
KATE2研究显示PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合T-DM1可能使PD-L1阳性、曲妥珠单抗及紫杉类药物治疗后的HER2阳性晚期乳腺癌患者OS获益。2019年ESMO会议报道了KATE2研究的结果[35]，阿替利珠单抗＋T-DM1组与安慰剂＋T-DM1组患者的中位随访时间分别是19.5个月和18.2个月，两组均未达到中位OS，在ITT人群中，两组患者的1年OS率相似，但在PD-L1阳性亚组中，阿替利珠单抗组患者的1年OS率更好（94.3%∶87.9%）。由于该研究中的OS事件数较少和随访时间较短，其远期疗效仍有待验证。
免疫检查点抑制剂联合化疗在晚期三阴性乳腺癌中的疗效已经得到证实，但是单药免疫治疗的疗效尚不明确。在早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗中免疫治疗的疗效也初步得到肯定。在HER-2扩增及其他分子分型的乳腺癌中相关临床试验也在相继开展，期待更多阳性结果为更多乳腺癌患者的生存带来获益。
5
挑战与展望
乳腺癌的五年生存率高达90%，目前已到达一个瓶颈期，要进一步改善乳腺癌患者的预后，需要医药和临床工作者的共同努力。阿替珠单抗和帕博利珠单抗等PD-1和PD-L1抑制剂的阳性结果打开了乳腺癌免疫治疗的新大门。为进一步提高晚期三阴性乳腺癌患者的预后，后续将开展更多免疫治疗联合靶向治疗及内分泌治疗的临床试验，并将发现更多更精准的生物标志物以预测免疫治疗的疗效和安全性、更好的指导免疫治疗的临床实践。CDK4/6抑制剂、PI3Kα抑制剂及AKT抑制剂可延缓乳腺癌内分泌治疗耐药，显著增加内分泌治疗的疗效及延长患者的生存时间。随着越来越多靶向药物的研发，吡咯替尼、Margetuximab、Trastuzumab deruxtecan等新的靶向药物的相继出现，为HER-2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的选择，未来多种靶向药物联合治疗会是一个趋势。随着更多治疗方案和新药的出现，乳腺癌治疗过程中也出现很多药物相关的不良反应，降低了乳腺癌患者的生活质量。节拍化疗具有多靶点抗肿瘤的机制，同时可减少药物不良反应的发生，卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺等口服化疗制剂节拍化疗的疗效和安全性均已得到验证，特别是在老年乳腺癌患者中，因此节拍化疗也会是未来乳腺癌内科治疗发展的一个重要方向。
乳腺癌药物治疗在不断发展，越来越多的临床试验在不断开展，期待有更多的阳性结果为乳腺癌患者带来获益，在延长乳腺癌患者生存时间的同时，也能提高乳腺癌患者的生活质量。
参考文献
[1] Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries[J]. Lancet, 2018, 391:1023-1075.
[2] Twelves C, Awada A, Cortes J, et al. Subgroup Analyses from a Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Eribulin Mesylate Versus Capecitabine in Pretreated Patients with Advanced or Metastatic Breast Cancer[J]. Breast Cancer (Auckl), 2016, 10:77-84.
[3] Twelves C, Anthoney A, Savulsky CI, et al. A phase 1b/2, open-label, dose-escalation, and dose-confirmation study of eribulin mesilate in combination with capecitabine[J]. Br J Cancer, 2019, 120(6):579-586.
[4] Inoue K, Ninomiya J, Saito T, et al. Eribulin, trastuzumab, and pertuzumab as first-line therapy for patients with HER2-positive metastatic breast cancer: a phase Ⅱ, multicenter, collaborative, open-label, single-arm clinical trial[J]. Invest New Drugs, 2019, 37(3):538-547.
[5] Jacot W, Heudel PE, Fraisse J, et al. Real-life activity of eribulin mesylate among metastatic breast cancer patients in the multicenter national observational ESME program[J]. Int J Cancer, 2019, 145(12):3359-3369.
[6] Laleh Amiri-Kordestani DX, Erik Bloomquist, Shenghui Tang, et al. An FDA analysis of survival outcomes comparing adjuvant paclitaxel and trastuzumab trial (APT) to an external control from historical clinical trials[C]. San Antonio: Breast Cancer Symposium, 2019.
[7] Hurvitz SA, Martin M, Symmans WF, et al. Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(1):115-126.
[8] Hurvitz SA, Martin M, Jung KH, et al. Neoadjuvant trastuzumab (H), pertuzumab (P), and chemotherapy versus trastuzumab emtansine (T-DM1) and P in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer (BC): Final outcome results from the phase Ⅲ KRISTINE study[J]. J Clin Oncol, 2019, 37:500.
[9] Bergh JCS, Andersson A, Bjohle J, et al. Docetaxel, trastuzumab, pertuzumab versus trastuzumab emtansine as neoadjuvant treatment of HER2-positive breast cancer: Results from the Swedish PREDIX HER2 trial identifying a new potential de-escalation standard?[J]. J Clin Oncol, 2019, 37:501.
[10] von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 380(7):617-628.
[11] Miles D, Im YH, Fung A, et al. Effect of docetaxel duration on clinical outcomes: exploratory analysis of CLEOPATRA, a phase Ⅲ randomized controlled trial[J]. Ann Oncol, 2017, 28(11):2761-2767.
[12] Swain SM, Miles D, Kim S-B, et al. End-of-study analysis from the phase Ⅲ, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (P), trastuzumab (H), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC)[J]. J Clin Oncol, 2019, 37:1020.
[13] Xu B, Li W, Zhang Q, et al. A phase Ⅲ, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled study of pertuzumab (P)+trastuzumab (H)+docetaxel (D) versus Pla+H+D in previously untreated HER2-positive locally recurrent/metastatic breast cancer (LR/MBC) (PUFFIN)[J]. J Clin Oncol, 2019, 37:1026.
[14] Saura C, Oliveira M, Feng Y-H, et al. Neratinib+capecitabine versus lapatinib+capecitabine in patients with HER2+ metastatic breast cancer previously treated with ≥ 2 HER2-directed regimens: Findings from the multinational, randomized, phase Ⅲ NALA trial[J]. J Clin Oncol, 2019, 37:1002.
[15] Nordstrom JL, Gorlatov S, Zhang W, et al. Anti-tumor activity and toxicokinetics analysis of MGAH22, an anti-HER2 monoclonal antibody with enhanced Fcγ receptor binding properties[J]. Breast Cancer Res, 2011, 13(6):R123.
[16] Rugo HS, Im SA, Wright GLS, et al. SOPHIA primary analysis: A phase 3 (P3) study of margetuximab (M) + chemotherapy (C) versus trastuzumab (T) + C in patients (pts) with HER2+ metastatic (met) breast cancer (MBC) after prior anti-HER2 therapies (Tx)[J]. J Clin Oncol, 2019, 37:1000.
[17] Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase Ⅰ Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1[J]. Clin Cancer Res, 2016, 22(20):5097-5108.
[18] Tolaney SM, Wardley AM, Zambelli S, et al. LBA23_MonarcHER: A randomized phase Ⅱ study of abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with HR+, HER2+ advanced breast cancer (ABC)[J]. Ann Oncol, 2019.
[19] Murthy RK, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2019.
[20] Rani A, Stebbing J, Giamas G, et al. Endocrine Resistance in Hormone Receptor Positive Breast Cancer-From Mechanism to Therapy[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2019, 10:245.
[21] Park YH, Kim TY, Kim GM, et al. A randomized phase Ⅱ study of palbociclib plus exemestane with GNRH agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer (KCSG-BR 15-10, NCT02592746)[J]. J Clin Oncol, 2019, 37:1007.
[22] Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(7):904-915.
[23] Hurvitz SA, Im SA, Lu YS, et al. Phase Ⅲ MONALEESA-7 trial of premenopausal patients with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy ± ribociclib: Overall survival (OS) results[J]. J Clin Oncol, 2019, 37:LBA1008.
[24] Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase Ⅲ Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(24):2465-2472.
[25] Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. LBA7_PROverall survival (OS) results of the phase Ⅲ MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor 2-negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL) ± ribociclib (RIB)[J]. Ann Oncol, 2019.
[26] Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(25):2875-2884.
[27] Neven P, Rugo HS, Tolaney SM, et al. Abemaciclib for pre/perimenopausal women with HR+, HER2- advanced breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2018, 36:1002.
[28] Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. LBA6_PRMONARCH 2: Overall survival of abemaciclib plus fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer[J]. Ann Oncol, 2019.
[29] André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 380:1929-1940.
[30] Juric D, Loibl S, Andre F, et al. Alpelisib (ALP) with fulvestrant (FUL) in patients (pts) with PIK3CA-mutated hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC): Primary or secondary resistance to prior endocrine therapy (ET) in the SOLAR-1 trial[J]. J Clin Oncol, 2019, 37:1038.
[31] Jones RH, Carucci M, Casbard AC, et al. Capivasertib (AZD5363) plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic ER-positive breast cancer (FAKTION): A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase Ⅱ trial[J]. J Clin Oncol, 2019, 37:1005.
[32] Schmid P, Adams S, Rugo HS et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 379:2108-2121.
[33] Cortés J, Lipatov O, Im SA, et al. LBA21_KEYNOTE-119: Phase Ⅲ study of pembrolizumab (pembro) versus single-agent chemotherapy (chemo) for metastatic triple negative breast cancer (mTNBC)[J]. Ann Oncol, 2019.
[34] Schmid P, Cortés J, Dent R, et al. LBA8_PRKEYNOTE-522: Phase Ⅲ study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC)[J]. Ann Oncol, 2019.
[35] Emens LA, Esteva FJ, Beresford M, et al. 305O_Overall survival (OS) in KATE2, a phase II study of programmed death ligand 1 (PD-L1) inhibitor atezolizumab (atezo)+trastuzumab emtansine (T-DM1) vs placebo (pbo)+T-DM1 in previously treated HER2+ advanced breast cancer (BC)[J]. Annals of Oncology 2019; 30.
-----
閱讀更多 腫瘤綜合治療電子雜誌 的文章
