現在大家對流感的重視程度越來越高。2018年更新了兩版指南，在此基礎上，2019年又再次進行了修訂。我們來一起看看內容。
檢查：對病原學檢查、血清學檢查、影像學檢查做了調整。
診斷：更注重流行病學史和早期病原學檢測，流感抗原檢測陽性也可作為確診標準之一。
治療：進一步明確了重症病例的抗病毒治療建議。增加奧司他韋1歲以下患兒的用法用量，新增一種抗病毒藥物血凝素抑制劑阿比多爾。
預防：完善藥物預防的適用人群、用藥時間及用法用量。
我們所以關注流感，無非這麼幾個問題：傳染性強、發病率高、危害大
高度傳染性。
- 感染流感病毒後3-5小時即可複製排出病毒；
- 流感患者發病後的第24 -48小時是病毒排出的高峰。
- 較高比例的隱性傳染者參與傳播。
人群普遍易感。控制難度大。
發病率高。
- 季節性流感年發病率5-15%（成人5-10%，兒童20-30%）。
- 每年超過1億人遭受流感的困擾， 300萬-500萬重症病例，多達65萬人死於由季節性流感引起的呼吸道疾病。
2019年中國流感流行趨勢
> 全國流感監測結果顯示，每年 10 月我國各地陸續進入流感冬春季流行季節。
> 近年來，中國的流感發病率和死亡率總體呈陡峭上升趨勢。如圖所示，中國疾病預防控制中心數據顯示，僅2019年上半年，流感上報發病病例近200萬。
> 在中國北方城市和南方城市，流感相關呼吸和循環系統疾病超額死亡率年均分別為12.4/10萬人和8.8/10萬人。
當然，有些問題我們必須強調，並不是說「2019年流感病例開始增多」，而是因為從2019年開始，加強了流感上報的監測。
談談「流感病原學」
流感病毒屬正粘病毒科，是單股、負鏈、分節段的RNA病毒。
根據病毒核蛋白和基質蛋白，分為甲、乙、丙、丁（或A、B、C、D）四型。
其中甲型流感病毒常發生變異，目前感染人的主要其中的H1N1、H3N2亞型。2018年以來，乙型流感病毒也受到了廣泛關注，目前感染人的主要是其中的Victoria和Yamagata系（有些臨床醫生可能瞭解，今年的乙型流感一直持續到5、6月，尤其是兒科很多病房一直在處於飽和狀態，而且相應來講，好像乙型流感造成的結果，也就是說重症率和病死率似乎比往年有增加）。丁型流感病毒主要感染豬、牛等，尚未發現感染人。丙型流感病毒感染人、狗和豬。
流感病毒在人類呼吸道的結合位點
大家可能還會發現，感染H1N1、H3N2時症狀多表現在上呼吸道，而如果感染了禽流感，則是下呼吸道症狀明顯。H7N9、H5N1的受體主要是α2-3，在下呼吸道，這可能就是它很少感染人，而一旦感染往往常表現為肺炎的原因。
導致大流行的禽－人重組病毒的產生
還有一個值得擔心的問題，流感病毒中的16個H、9個N可能組合出很多結果，RNA病毒在複製的過程中缺乏校正酶，很容易發生變異，如果禽流感病毒發生抗原性轉移， 具備了人間傳播的能力，它就可能變成「人傳人」的新病毒亞型，可能對人類造成很大的危害，甚至會成為造成大流行的病毒。
看看流感的發病機制
甲、乙型流感病毒通過血凝素（HA）與呼吸道上皮細胞表面的唾液酸受體結合啟動感染。流感病毒通過細胞內吞作用進入宿主細胞。病毒基因組在細胞核內進行轉錄和複製，複製出大量新的子代病毒。病毒出芽、釋放，感染其他細胞。
重症流感的免疫病理機制就是因為「宿主對病毒感染的過度反應」
在某些人群中可能造成細胞因子風暴，使之釋放大量的促炎因子，導致過度的免疫損傷，這就是我們常說的膿毒症問題，再導致出現各個器官的損傷，以及出現膿毒症休克。
早期是一些促炎因子的釋放增多，到後期可能逐漸表現為免疫麻痺，進而容易合併細菌、真菌感染，就如有些重症流感患者到中後期不止是流感病毒性肺炎，可能還合併細菌、真菌性肺炎。
流感感染後合併細菌感染的機制
主要機制：1、上呼吸道定植菌遷移至下呼吸道。2、外界的細菌吸入。
細菌感染後加重炎症反應
所以我們也經常講，感染流感病毒之後，就像打開一個扳機一樣，把呼吸道閘門打開了，這時各種病毒、細菌都可能會進入到我們體內，而造成繼發的感染。
流感的病理改變
> 病理改變主要表現為呼吸道纖毛上皮細胞呈簇狀脫落、上皮細胞化生、固有層黏膜細胞充血、水腫伴單核細胞浸潤等病理變化。
> 重症病例可出現肺炎的改變。
> 危重症者可合併瀰漫性肺泡損害。
> 合併腦病時出現腦組織瀰漫性充血、水腫、壞死，急性壞死性腦病表現為丘腦為主的對稱性壞死性病變。
> 合併心臟損害時出現間質出血、淋巴細胞浸潤、心肌細胞腫脹和壞死等心肌炎的表現。
流感的傳染源及傳播途徑
傳染源
-流感患者和隱性感染者是流感的主要傳染源。從潛伏期末到急性期都有傳染性。
-感染後3～5小時即可複製排出病毒。
-發病第24-48小時是病毒排出的高峰。
-一般持續排毒3-7天。嬰幼兒、免疫功能受損患者排毒時間可超過1周。
-受感染動物也可成為傳染源。
傳播途徑
-流感主要通過打噴嚏和咳嗽等飛沫傳播，也可經口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或間接接觸傳播。
-接觸被病毒汙染的物品也可引起感染。
-人感染禽流感主要是通過直接接觸受感染的動物或受汙染的環境而獲得。
-近距離密切接觸可發生有限傳播。
臨床醫生更關注的還是「流感的臨床表現」
潛伏期 1-7天，多為2-4天。
多種流感樣症狀：
-主要以發熱、頭痛、肌痛和全身不適起病，體溫可達39-40℃。可有畏寒、寒戰，多伴全身肌肉關節痠痛、乏力、食慾減退等全身症狀。
-常有咽喉痛、乾咳，可有鼻塞、流涕、胸骨後不適，顏面潮紅，眼結膜充血等。
-輕症流感常與普通感冒表現相似，但其發熱和全身症狀更明顯。
-部分以嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道症狀為特點（常見於兒童乙型流感）。
-無併發症者病程呈自限性，多於發病3～4 天后體溫逐漸消退，全身症狀好轉，但咳嗽、體力恢復常需1～2周。
流感的併發症
部分高危人群感染流感後可出現併發症。肺炎是最為常見的併發症，其他併發症有神經系統損傷（包括腦炎、腦膜炎、腦病、脊髓炎、吉蘭-巴雷綜合徵等，其中急性壞死性腦病多見於兒童），個別人還可能出現心臟損傷（主要有心肌炎、心包炎。可見肌酸激酶升高，心電圖、心臟超聲等異常，嚴重者可出現心力衰竭），極個別人可能出現
說到這裡，不得不提起要關注重症流感的高危人群
「一老一小」：65歲以上的老人和五歲以下的兒童（特別是兩歲以下的），這也是疫苗接種重點對象。
慢性疾病患者：慢性呼吸系統疾病（包括哮喘）、心血管系統疾病（高血壓除外）、代謝及內分泌系統疾病、腎病、肝病、血液系統疾病，神經系統和神經肌肉疾病等。
妊娠及圍產期婦女：更多是指中後期妊娠和產後一個月以內。
免疫抑制患者：包括應用免疫抑制劑或HIV感染等致免疫功能低下。
肥胖者：BMI>30。
療養院或其他慢性病護理人群。
兒童和老年人因流感感染死亡病例數遠高於其他人群
2017年全球疾病負擔研究：數據估計145000（98000-200000）例死亡歸因於流感病毒感染。
流感對兒童的影響
兒童因呼吸道保護屏障發育不完善，流感病毒引起的喉炎、氣管炎、支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎及胃腸道症狀較成人常見。兒童因季節性流感住院併發肺炎、中耳炎的比例達10-27%。
流感對老年人群的影響
老年人常存有呼吸系統、心血管系統等原發病，因此感染後病情多較重，病情進展快，發生肺炎率高於青壯年人。
其他系統損傷主要包括流感病毒性心肌炎導致的心電圖異常、心功能衰竭、急性心肌梗塞，也可併發腦炎以及血糖控制不佳等。
流感和肺炎是65歲老年人第5位疾病死亡原因。
流感對妊娠婦女的影響
中晚期妊娠婦女感染流感病毒後除發熱、咳嗽等表現外，易發生肺炎，迅速出現呼吸困難、低氧血癥甚至急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS），可導致流產、早產、胎兒窘迫及胎死宮內。
可誘發原有基礎疾病的加重，病情嚴重者可以導致死亡。
發病2天內未進行抗病毒治療者病死率明顯增加。
流感可加重慢性疾病患者原有疾病
> 誘發慢性呼吸系統疾病發作：20%-30% COPD急性發作與流感病毒誘發引起；30%慢性支氣管哮喘發作由流感病毒誘發引起。
> 誘發慢性心臟疾病發作：流感病毒誘發引起充血性心臟衰竭。
> 加重糖尿病病情：流感病毒可加重糖尿病病情，使糖尿病患者住院風險增加6倍。
流感該做哪些檢測項目？
實驗室檢查
血常規：外周血白細胞總數一般不高或降低，要關注「淋巴細胞計數」，重症病例淋巴細胞計數明顯降低，淋巴細胞計數越低，提示患者的病情可能會越重。
血生化：可有天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶、肌酐等升高。少數病例肌酸激酶升高；部分病例出現低鉀血癥等電解質紊亂。休克病例血乳酸可升高。
動脈血氣分析：重症患者可有氧分壓、血氧飽和度、氧合指數下降，酸鹼失衡。
腦脊液：中樞神經系統受累者細胞數和蛋白可正常或升高；近期受關注的「急性壞死性腦病」典型表現為細胞數大致正常，但是蛋白增高。
病原學檢查
病毒抗原檢測：膠體金法和免疫熒光法。抗原檢測速度快，但敏感性低於核酸檢測。一定注意，病毒抗原檢測陽性支持診斷，但陰性不能排除流感。
病毒核酸檢測：敏感性和特異性很高，且能區分病毒類型和亞型。目前主要包括實時熒光定量PCR和快速多重PCR。
病毒培養分離：從呼吸道標本培養分離出流感病毒是流感診斷的金標準。但由於病毒培養週期較長，生物安全條件要求高，不建議應用於臨床診療。
血清學檢測：IgG 抗體水平恢復期比急性期呈4 倍或以上升高有回顧性診斷意義。在《流行性感冒診療方案（2019年版）》中提了一點，IgM 抗體檢測敏感性較低，不建議常規使用
。影像學檢查
併發肺炎者，影像學表現為肺內斑片狀、磨玻璃影、多葉段滲出性病灶；進展迅速者可發展為雙肺瀰漫的滲出性病變或實變，個別病例可見胸腔積液。
急性壞死性腦病CT或MRI可見對稱性、多灶性腦損傷，包括雙側丘腦、腦室周圍白質、內囊、殼核、腦幹被蓋上部（第四腦室、中腦水管腹側）和小腦髓質等。當患者有神經系統症狀時需要重視這一點。
流感的臨床診斷
流行病學史：發病前7天內在無有效個人防護情況下與可能在潛伏期內、或臨床確診流感患者有密切接觸，或屬於流感樣病例聚集發病者之一，或有明確傳染他人的證據。
詳細下來，我們要分為兩層，首先是流感流行期間：
-發熱伴咳嗽或咽痛等急性呼吸道症狀。
-發熱伴原有肺部疾病急性加重。
-嬰幼兒和兒童發熱，不伴有其他症狀。
-老年人新發呼吸道症狀或原有呼吸道症狀加重，伴或不伴發熱。
-重症患者甚至出現發熱或低溫。
然後是非流行期間。
-出現發熱伴咳嗽或咽痛等急性呼吸道症狀, 並追蹤到與流感相關的流行病學史。
重視流感樣病例
1、流感樣病例（ILI）是指急性起病（10天之內），發熱（體溫≥38℃），伴有咳嗽或咽痛之一，缺乏其他實驗室判斷依據。
2、流感流行季節，如果熟悉流感的臨床表現，以流感樣病例作為臨床擬診的準確率可達70-80%。
流感的確定診斷
有流感臨床表現，具有以下一種或以上病原學檢測結果陽性。
-流感病毒核酸檢測陽性。（所需時間比較長，適用於住院病人或非流感季節就診的患者，如果做臨床研究，流感病毒核酸檢測是必不可少的
-流感抗原檢測陽性。（這是新版指南的修改）
-流感病毒培養分離陽性。
-急性期和恢復期雙份血清特異性IgG 抗體水平呈4倍或以上升高。
重症病例和危重症病例診斷標準和2018版流感指南幾乎沒有變化，如下：
> 出現以下情況之一者為重症病例
-持續高熱＞3 天，伴有劇烈咳嗽，咳膿痰、血痰，或胸痛。
-呼吸頻率快，呼吸困難，口唇紫紺。
-神志改變：反應遲鈍、嗜睡、躁動、驚厥等。
-嚴重嘔吐、腹瀉，出現脫水錶現。
-合併肺炎。
-原有基礎疾病明顯加重。
> 出現以下情況之一者為危重病例
-呼吸衰竭。
-急性壞死性腦病。
-膿毒性休克。
-多器官功能不全。
-出現其他需進行監護治療的嚴重臨床情況。
流感的鑑別診斷，我們需要區別普通感冒
這個對比圖很常見，我們需要記住一點：流感的「全身症狀」
要比普通感冒重。
流感的鑑別診斷
其他上呼吸道感染：包括急性咽炎、扁桃體炎、鼻炎和鼻竇炎。感染與症狀主要限於相應部位。流感病原學檢查陰性。
其他下呼吸道感染：流感有咳嗽症狀或合併氣管-支氣管炎時需與急性氣管-支氣管炎相鑑別；合併肺炎時需要與其他肺炎，包括細菌性肺炎、支原體肺炎、衣原體肺炎、非流感病毒性肺炎、真菌性肺炎、肺結核等相鑑別。
1、退燒：高熱者可進行物理降溫，或應用解熱藥物。
2、止咳：咳嗽咳痰嚴重者給予止咳祛痰藥物。
3、氧療：根據缺氧程度採用適當的方式進行氧療。
需要提示一點，要避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，僅在繼發細菌性感染時才考慮使用。
抗病毒治療的指徵：「因流感住院的患者、嚴重或病情持續進展的門診患者、重症流感高危患者」這三類人群需要立即開始治療，不必等待病毒檢測結果
> 非重症且無重症流感高危因素的患者，在發病48h內，要充分評價風險和收益後再考慮是否給予抗病毒治療。要對以下兩類人提起重視：
– 有症狀的門診患者，家庭中有流感相關併發症高風險的人，尤其是有嚴重免疫功能低下者。
– 醫療保健人員，其負責看護的患者中有流感相關併發症高風險者，尤其是有嚴重免疫功能低下者。
抗流感病毒藥物
我國目前上市的藥物有神經氨酸酶抑制劑、血凝素抑制劑和M2 離子通道阻滯劑三種。這也是指南中主要提到的。
神經氨酸酶抑制劑：奧司他韋、帕拉米韋等。
血凝素抑制劑：阿比多爾（臨床應用數據有限，需密切觀察療效和不良反應）。
M2離子通道阻滯劑：金剛烷胺等（對目前流行的甲型流感病毒株耐藥，對乙型流感病毒株沒有作用，不建議使用）。
一項Meta分析，納入29234例 A(H1N1)pdm09 住院流感患者。
重症流感患者早期應用（發病＜2 天）神經氨酸酶抑制劑（NAI）較延遲治療可降低患者死亡風險。
流感藥物的用法用量
雙倍劑量和兩種NAIs聯合並不能減少排毒時間
之前臨床上可能會出現「把所有能用的藥都用上」的情況，流感診療方案（2019版）中提到，不推薦雙倍劑量或聯合應用兩種神經氨酸酶抑制劑治療。
流感診療方案（2019版）還提到，重症病例抗病毒治療療程尚不明確，有條件的醫院可根據「核酸檢測結果」適當延長抗病毒治療時間。（當然也要提示下，核酸檢測陽性不一定意味著還有病毒。）
接下來談談M2離子通道抑制劑
有人可能會好奇，既然剛剛說它是「無效」的，為什麼還要提呢？
是因為很多臨床醫生還在用含有這種成分的藥物，包括一些中成藥裡也加入了西藥成分，有的醫生認為「孩子用過藥後退熱了」，感覺效果還不錯，其實這是因為裡面含有退熱劑的緣故，並非是M2離子通道抑制劑的作用。
需要注意，它的治療劑量（最優治療劑量）與產生副作用的劑量很接近，況且，由於M2蛋白的S31N突變體，幾乎100%的季節性甲型流感病毒、禽流感病毒均對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥。
我國藥監局於2012年對含鹽酸金剛烷胺的OTC說明書進行修訂。提示慎用金剛烷胺類製劑：
-對於僅用於兒童的氨金黃敏顆粒、小兒氨酚烷胺顆粒、小兒複方氨酚烷胺片，刪除「1歲以下兒童應在指導下使用」，增加「因缺乏新生兒和1歲以下嬰兒安全性和有效性的數據，新生兒和1歲以下嬰兒禁用本品」。
-對於可用於兒童，也可用於成人的氨酚烷胺那敏膠囊，將「5歲以下兒童應在醫師指導下使用」修訂為「5歲以下兒童不推薦使用」。
所以，當我們用常見的感冒藥時，可以看看說明書，看看其中是否含有金剛烷胺、金剛乙胺，如有可儘量避免。
> 積極治療原發病，防治併發症，並進行有效的器官保護和功能支持。
> 低氧血癥或呼吸衰竭：密切監護，氧療、鼻導管高流量氧療、無創通氣或有創機械通氣等。難治性低氧血癥患者，可考慮使用體外膜肺氧合。出現其他臟器功能損害時，給予相應支持治療。
> 合併細菌或真菌感染：積極留取標本送檢病原學，及時、合理應用抗細菌或抗真菌藥物。
> 合併神經系統併發症：降顱壓、鎮靜止驚等對症處理；急性壞死性腦病無特效治療，可給予糖皮質激素和丙種球蛋白等治療。
* 中醫藥治療可以緩解流感症狀、並有一定的抗病毒作用，按照近期衛健委的要求，由中醫師來開具處方更為恰當，可以根據指南中推薦，結合自己的臨床經驗來辨證施治。
> 落實門急診預檢分診制度，做好患者分流。
> 有條件的醫療機構（其實不是說「有條件」，而是「就應該這樣做」）應分開安置流感臨床診斷和確診患者，患者外出檢查、轉科或轉院途中應佩戴醫用外科口罩。限制探視或陪護，因為住院患者的免疫功能相對會比較低，又常有基礎疾病，所以要注意減少住院患者感染流感。
> 加強病房通風，並做好診室、病房、辦公室和值班室等區域物體表面的清潔和消毒。
> 按照要求處理醫療廢物，患者轉出或離院後進行終末消毒。
> 醫務人員按照標準預防原則，根據暴露風險進行適當的個人防護。
最後談談流感的預防
疫苗接種：接種流感疫苗是預防流感最有效的手段。推薦老年人、兒童、孕婦、慢性病；患者和醫務人員等流感高危人群，應該每年優先接種流感疫苗。
藥物預防：藥物預防不能代替疫苗接種，只能作為沒有接種疫苗或接種疫苗後尚未獲得免疫能力的重症流感高危人群的緊急臨時預防措施。
一般措施：保持良好的個人衛生習慣、在流感流行季節儘量減少到人群密集場所活動、前往公共場所或就醫過程中需戴口罩等。
參考文獻
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[13] Wang et al Journal of infectious disease. 2018.
專家介紹
李興旺
主任醫師，教授，博士研究生導師。北京地壇醫院感染性疾病診治與研究中心首席專家。
本文完
本文由《呼吸界》編輯 Jerry 整理、排版，感謝李興旺教授的審閱修改！
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