明朝中期，在西北邊境問題上採取了退縮政策。在吐魯番汗國的攻勢下，哈密衛於正德八年（公元1513年）淪陷。嘉靖年間，由於哈密失陷，關西七衛也無法控制。明朝退守嘉峪關，在西北邊境的被動局面形成。
從永樂四年（1406）哈密衛設立，至正統年間淪陷，其中歷經百餘年時間。但明朝對西域的政策存在失誤，最終在漠北蒙古與倭寇不斷侵擾的環境下，失去了對包括哈密在內的關西七衛的控制。
關西七衛圖（亦力把裡即東察合臺汗國）
一、明朝放任下的宗教與民族矛盾
明朝設立哈密衛，旨在控制西域的東察合臺汗囯。東察合臺汗國位於明朝與帖木兒帝國之間，其阻擋了帖木兒的東征，使帖木兒帝國與瓦剌不會對明朝形成夾擊之勢。
因此，明朝極為重視與東察合臺汗國的關係。但明朝只是希望與東察合臺汗國相安無事，並沒有對西域事務進行管理，明朝對該地區的統屬，僅限於對此地施加的外部影響。實際上，從一開始明朝就已放棄了對哈密的經營。
東察合臺汗國（亦力把裡）疆域圖
哈密地區當時主要有三個民族在此居住，分別是畏兀兒（即維吾爾）、回回（即回族）與哈喇灰（瓦剌的一部）。在明朝的放任不管下，三個主要民族相互爭鬥，哈密忠順王難以控制局勢。到正德年間，畏兀兒都督奄克孛刺、回回都督僉事寫亦虎仙、哈喇灰首領拜迭力迷失三人的矛盾更呈白熱化。
恰逢此時，宗教矛盾使哈密衛陷入危機。哈密人大多信仰佛教，而吐魯番的東察合臺汗國已伊斯蘭化。在吐魯番與哈密回回寫亦虎仙的裡應外合下，末代哈密忠順王拜牙即改宗伊斯蘭教，並叛逃至吐魯番。
二、明朝對關西七衛的管理失誤
包括哈密衛，明朝在洪武、永樂年間還在嘉峪關以西設立了七個衛，統稱為“關西七衛”。這些衛所作為西陲的屏障，對維持西域的穩定起到了一定作用。
但明朝對關西七衛疏於管理，政務交由本地各族首領，明朝也未派遣軍隊駐紮。對於七衛之間的相互攻殺，明朝持“番人相攻，於我何預”的態度，坐視其相互進攻，並通過七衛間的矛盾使其相互制約。
明成祖朱棣像
事實上，明朝曾有意在關西七衛製造矛盾。明成祖朱棣冊封與哈密統治家族關係疏遠的脫脫繼任忠順王，造成哈密各大勢力不服，哈密衛中反脫脫一系的鬥爭層出不窮。
對關西七衛的放任政策，客觀上確實使關西七衛不會產生對明朝的威脅，但此政策使關西七衛的力量被削弱，從而方便了吐魯番汗國的擴張。另外，明朝的政令也難以在此推行。
明朝保守和消極的政策在和平時期能做到相安無事，但隨著東察合臺汗國的內亂與吐魯番汗國的崛起，明朝逐漸陷入到被動的局面中。
關西七衛喪失後，明朝退守嘉峪關。
三、與吐魯番的爭鋒的敗北
吐魯番汗國是東察合臺汗國的一支。東察合臺羽努思汗將統治中心設在吐魯番。羽努思汗與其子阿黑麻汗兩次侵佔哈密，又被明軍收復。阿黑麻汗長子滿速兒汗最終奪得哈密。
由於滿速兒汗的弟弟賽依德汗在葉爾羌稱汗，習慣上將滿速兒汗一支稱為吐魯番汗國。事實上，滿速兒汗是東察合臺汗國的正支。
成化八年（1472）年，哈密第一次被吐魯番佔據，到嘉靖八年（1529）明朝最終決定放棄哈密，明朝與吐魯番進行了長期的拉鋸戰。
明朝由於此前的決策失誤，在應對吐魯番時落得被動。但哈密的最終喪失，關鍵在正德八年的哈密忠順王叛逃事件。是年，哈密的統治者，受明廷冊封的忠順王拜牙即，出於對局勢的不安與吐魯番的利誘，棄城投奔吐魯番，哈密被吐魯番佔領。
明世宗嘉靖帝最終決定放棄哈密衛。
此事後，明軍對哈密基本持放棄態度，使吐魯番進一步東進，甚至兵臨肅州城下。明廷派彭澤前往西北經略，未果，只能放棄關西七衛。
最後，交代一下此事的影響
對於明朝而言，關西七衛的喪失是西北邊境的沉重打擊。但此事促進了維吾爾族的壯大與裕固族的形成。
身著傳統民族服飾的裕固族人
哈密被吐魯番汗國佔領後，當地的畏兀爾人（撒裡畏兀爾，即黃頭回鶻）大多放棄佛教信仰，融入到吐魯番治下的維吾爾族之中。不願改宗的畏兀兒人東遷至甘肅境內，演變為今天的裕固族。
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