周口是伏羲故都，老子故里，有“华夏先驱、九州圣迹”的美誉，被中华全国伏羲文化研究会誉为“中华文化发祥的重地”。那么，历史上周口究竟如何得“周口”之名呢？
两汉以来，历代以淮阳为中心设郡置府。明清时期，周家口是西北与江南物资交流的重要枢纽，曾被称为河南四大商业重镇之一。明朝初年，随着沙颍河漕运的开通而开始发展，最初的集镇也逐渐由沙河北岸扩展到南岸。为了满足两岸商贾往来的需要，一户姓周的人家在南岸的子午街（今川汇区老街）开辟了第一个渡口，“周家口”也因此得名。
当时一姓周的船民抢占商机，率先放船摆渡，使南北两岸贸易连在一起，形成一个横跨两岸三川的集镇。当时人们把过河的地方按船家姓氏称为“周家埠口”。“埠”的意思是“码头”，“口”的意思是“渡口”。这也是人们口头上自然定名。地名字多的总没有字少的好叫好记，时间一长“周家埠口”叫成了“周家口”，到了清朝末年就成“周口”了，这就是“周口”之名的缘起和演变。周家口即现今河南省周口市川汇区。
明代万历年间，贾鲁河河道疏浚完成，于是周家口成为南接江淮，北通山陕的重要商品集散地。清初的五十年间，贾鲁河疏浚达十次，以确保河运畅通。清朝乾隆年间，周家口镇的发展达到顶峰，开辟渡口16个，拥有街道116条，常住居民数万人，流动人口达数十万人。清朝中后期，海运逐渐取代河运成为南北物资运输的主要渠道。1843年，黄河在中牟决口，致使贾鲁河淤积，贾鲁河北上开封的航道被阻，自此再未恢复。周家口镇的商业开始走向萧条。
中华人民共和国成立后，周口各县市曾先后分别隶属于淮阳专区、商丘专区和许昌地区。1965年设立周口专区（后改为周口地区）。2000年，周口地区改为地级周口市。
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