替格瑞洛，一个看似普通的抗血小板药物，在冠心病领域应用广泛。近几年研究发现，替格瑞洛还具有其他方面的作用，是个“多面手”。这些表现，有的来自研究的意外发现，有的可能与药物副作用相关。今天，我们通过一个病例，逐一揭开它的神秘面纱。
64岁男性，因“突发剧烈胸痛伴呼吸困难”就诊，胸痛症状在静息状态下即可发作，轻微活动后加重。追溯既往病史，患者合并高血压、糖尿病（糖化血红蛋白10.8%）、高脂血症以及长期吸烟史。根据症状和危险因素，可以说是一个非常典型的冠心病病例了。就诊时心电图未见明显ST段抬高，最后患者被确诊为急性冠脉综合征（ACS）、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。冠脉造影结果提示左回旋支（LCX）狭窄（99%），术中对罪犯血管进行处理，置入药物洗脱支架。
如果故事到此结束，似乎并无亮点可言。但之所以为故事，总有转折点……
奇特的QT间期延长
术后患者症状迅速缓解，复查心电图提示患者出现了阵发性心房颤动，胸前V4-V5导联R波递增不良，QTc 402ms，在正常范围内（见图1）。术后2天，患者顺利出院，规律口服冠心病二级预防药物，包括阿司匹林（75mg，1日1次）、替格瑞洛（90mg，1日2次）、阿托伐他汀（20mg，1日1次）、美托洛尔（25mg，1日1次）、螺内酯（25mg，1日1次）、呋塞米（10mg，1日1次）及二甲双胍（1000mg/天）。
图1 术后心电图提示心房颤动，心率78次/分，V4-V5导联R波递增不良，QTc 402ms
出院后一个半月左右，患者再次因“呼吸困难加重“就诊，入院后患者生命体征平稳，体格检查也未发现明显肺部阳性体征。考虑到呼吸困难可能与替格瑞洛有关，于是医生把P2Y12受体拮抗剂从替格瑞洛调整为氯吡格雷（75mg，1日1次）。此次入院后再次复查心电图可见患者已经恢复窦性心律，III导联出现T波双向改变，最重要的是QTc延长至468ms（较前增加16.4%），如图2。
图2 第1次术后随访心电图，窦性心律，III导联T波双向，QTc延长至468ms
调整方案后大约1月左右，患者再次入院复查，呼吸困难症状已完全缓解。心电图仍为窦性心律，胸前V4和V5导联轻微ST段抬高，QTc已降至425ms。
图3 1月后复查心电图，窦性心律，V4、V5导联轻微ST段抬高，QTc降至425ms
“多面手”替格瑞洛，你真的了解吗？
➤作为抗血小板药物的替格瑞洛
替格瑞洛和氯吡格雷均为临床上常用的抗血小板药物，同属P2Y12受体拮抗剂。氯吡格雷为前体药物，需在肝脏内经过两步代谢转化为活性产物才能发挥作用，而替格瑞洛本身就是活性药物，吸收入血后即可起效。此外，氯吡格雷和血小板为不可逆性结合，而替格瑞洛为可逆性结合（二者的区别见图4和表1）。因此，替格瑞洛更适用于ACS患者以及氯吡格雷抵抗的患者。
下面，我们逐一揭开替格瑞洛的神秘面纱
图4 氯吡格雷（Clopidogrel）和替格瑞洛（Ticagrelor）的体内转化过程
表1 氯吡格雷和替格瑞洛的区别
➤应用替格瑞洛后为何导致呼吸困难？
冠心病患者在应用替格瑞洛后出现胸闷和呼吸困难症状，多次复查心电图和心肌酶却无异常，这种情况在临床中并不少见。原因在于替格瑞洛除抑制 P2Y12 受体以外，还具有生物多效性，其机制可能与腺苷代谢有关。替格瑞洛通过抑制红细胞膜上平衡型核苷转运体-1对腺苷的摄取，增加血浆腺苷浓度，从而影响腺苷受体，通过刺激肺部迷走神经C纤维引起呼吸困难症状。
➤替格瑞洛为何导致QT间期延长？
患者应用替格瑞洛后出现QT间期延长，停药后再次恢复正常，原因已确认为替格瑞洛所致。那么，其机制何在呢？论文作者查阅了各大数据库的相关文献，发现这是关于替格瑞洛延长QTc的首次报道，其机制尚不明确。但值得临床医生注意的一点是，急性心肌梗死患者本身容易合并复极异常，QTc延长，若应用替格瑞洛后“雪上加霜”，无疑增加了发生尖端扭转性室速（TdP）的风险。因此，急性心肌梗死患者应用替格瑞洛后应当动态监测QTc的变化。
图5 短-长-短现象诱发TdP
➤新型抗生素的替格瑞洛？
抗血小板药物和抗生素似乎属于完全不同的2类药物，不过替格瑞洛显然是个“跨界选手”。在大型研究PLATO中，研究者已经注意到，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可降低ACS患者的肺炎相关不良事件以及脓毒症的发生率。2019年发表在JAMA杂志上的一项动物研究结果表明，替格瑞洛对所有革兰氏阳性菌均有杀菌活性，包括临床上令人头疼的多重耐药MRSE、MRSA、VRE等，在最低有效杀菌浓度下，替格瑞洛的表现甚至优于传统抗菌药物万古霉素。结果令人震惊！
未来，替格瑞洛能否成为抗生素家族的一员呢？让我们拭目以待吧！
参考文献：
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