10.23 上海有機所Nature：源於“意外”的點擊化學新突破

諾獎得主K. Barry Sharpless教授提出的“點擊化學

（Click chemistry）”概念，經過近20年的發展已經深入人心，化學家通過簡單易行的模塊化合成來快速發現具有特定功能或性質的新分子，讓合成迴歸到以功能和性質為導向，而不是“炫技”式為了合成而合成。點擊化學中最具代表性的反應，一個是2002年報道的一價銅催化的端炔與疊氮的環加成反應（CuAAC）（Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596–2599），另一個是2014年報道的六價硫氟交換反應（SuFEx）（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 9430–9448），兩個反應都能夠以接近100％的產率快速得到目標產物，同時基本上與其它反應正交。值得一提的是，發現SuFEx反應的論文第一作者，是當時在Scripps研究所Sharpless課題組工作的董佳家博士（點擊查看介紹）。而本文要介紹的Nature 論文，正是這對“師徒”在中國科學院上海有機化學研究所再度聯手推出的佳作。

實際上，這篇

Nature 論文源於“意外”。據上海有機所官網報道 ^[1]，董佳家研究員課題組在尋找新的SuFEx反應砌塊的過程中，意外發現一種安全、高效合成罕見的硫（VI）氟類無機化合物氟磺酰基疊氮（FSO₂N₃）的方法。該化合物並不能按照預先設計思路進行SuFEx反應，反而表現出對於一級胺官能團異乎尋常高的重氮轉移反應性和選擇性。FSO₂N₃在進行重氮轉移反應時，可以在溫和條件下，以化學計量（1:1）的形式，快速、正交的將一級胺官能團轉化為對應的疊氮。實驗中，他們使用FSO₂N₃能夠非常簡單、方便、安全地在96孔板上製備超過1,200個疊氮化合物，這些疊氮化合物不需分離純化即可與任意給定端炔化合物進行環加成反應，並隨後直接進行功能篩選

。該方法不僅為點擊化學“家族”再添新成員，而且極大地擴大了可合成的疊氮化合物的數量，解決了當前CuAAC反應所面臨的問題——因潛在毒性和製備過程的爆炸風險，疊氮試劑不易獲得。考慮到CuAAC反應的廣泛應用，這一方法也將廣泛應用於有機合成、藥物化學、化學生物學和材料科學等領域。上海有機所為該文通訊單位，孟根屹、郭太傑、馬天成為該文章的共同第一作者，董佳家研究員與K. B. Sharpless教授為文章的共同通訊作者。

圖1. 氟磺酰基疊氮的製備及其反應性。圖片來源：Nature

非芳香族有機疊氮化合物通常通過疊氮化物取代（S_N2）來製備，但是以這種方式得到的各種疊氮化合物種類有限。使用三氟甲磺酰基疊氮（CF₃SO₂N₃，也稱為TfN₃）的重氮轉移反應已成為從一級胺製備有機疊氮化合物的常用方法，並且能與許多官能團相容。然而，TfN₃的重氮轉移反應存在幾個問題：第一，反應需要過量的TfN₃且反應時間長；第二，TfN₃製備需要在酸性條件下使用過量的疊氮化鈉，這帶來了毒性和爆炸風險。其他疊氮化合物也都有類似問題，限制了點擊化學的進一步發展。董佳家研究員與K. B. Sharpless教授等人在前期的工作中，發現了一種氟磺酰基咪唑三氟甲磺酸鹽（

1，圖1a），可有效實現一級胺和二級胺的氟磺酰化（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 2605-2610）。作者後來發現，在水和不相容有機溶劑的兩相體系下，水相中疊氮化鈉可與1快速反應，在有機相中生成FSO₂N₃。而該有機溶液中的FSO₂N₃無需純化分離，就可直接用於一級胺類化合物的重氮轉移反應：氨氯地平（2a；圖1b）或甲磺酸帕珠沙星（2b；圖1c）的定量轉化在室溫下5分鐘即可完成。

接著，作者用FSO₂N₃與40多個一級胺進行了重氮轉移反應，對底物適用性進行了考察（圖2）。在幾乎所有環境下，FSO₂N₃對幾乎所有一級胺的反應性都優於所有其他已知重氮轉移試劑。大多數反應在5分鐘內完成，對於藥物或藥物片段底物同樣適用。萬古黴素的重氮轉移反應特異性地發生在大位阻的一級氨基，形成疊氮化合物（

3ap），而其他官能團保持不變。由於FSO₂N₃的高反應性，多粘菌素B中的所有五個一級胺基團都發生反應，生成五重氮化產物（3ao）。頭孢菌素類抗生素頭孢氨苄成功轉化為疊氮化合物（3c），並且β-內酰胺沒有開環。紫杉醇類似物N-deboc-docetaxel也可在不影響分子骨架完整度的情況下轉化疊氮化合物（3i）。這些結果證明了該反應的底物普適性，不但反應性高，而且對一級胺具有優秀的選擇性，與幾乎所有常見官能團（包括二級胺、叔胺、醇、羧酸、酚類和氮雜環）正交。

圖2. 底物擴展。圖片來源：Nature

基於以上發現，作者用96孔板由1224個不同的一級胺製備了疊氮化合物庫，其中大多數分子質量小於300 Da（圖3），有49%在Reaxys數據庫中沒有找到，是以前沒有報道過的新化合物。更方便的是，這些合成的疊氮化合物不需要分離純化，可以直接以溶液形式用於後續CuAAC反應。另外，這些疊氮化合物可以儲存至少6個月，而沒有明顯的純度下降。有了疊氮化合物庫，作者用紫外可檢測N-(3-乙炔基苯基)乙酰胺4a進行了高通量CuAAC反應，獲得了包含超過千種的1,2,3-三氮唑化合物庫。在1224個CuAAC反應中，656個（54%）反應的4a轉化率大於90%，989個（81%）反應的轉化率大於70%，足以直接進行下一步活性篩選。研究者將這個構建化合物庫的過程命名為模塊化的點擊化合物庫方法 ^[1]。同期Nature

雜誌NEWS AND VIEWS欄目則將這個過程形象地稱為“雙擊（Double-click）”反應，並認為這種方法簡化了疊氮化合物的合成，有望進一步擴展點擊化學的用途 ^[2]。

圖3. 由一級胺化合物庫製備疊氮化合物庫至三氮唑化合物庫。圖片來源：

Nature

在上海有機所的大力支持下，目前該團隊已經將一級胺砌塊的數量推進至5000個以上。董佳家研究員認為：“基於這種模塊化的合成方式，短時間內對於給定藥物小分子或者大分子砌塊進行萬次以上的改造是可行的，合成效率的提高對於藥物先導分子的發現將起到直接的作用。” ^[1]

C&EN也做了題為“Chemists make arrays of click chemistry–ready azides efficiently and safely”的亮點報道 ^[3]。德國康斯坦茨大學Valentin Wittmann教授評論道，“隨著點擊化學的引入，特別是CuAAC反應，疊氮已成為非常有價值的官能團。Dong和Sharpless的報道是安全有效地製備疊氮化合物的重大進步。”

Modular click chemistry libraries for functional screens using a diazotizing reagent

Genyi Meng, Taijie Guo, Tiancheng Ma, Jiong Zhang, Yucheng Shen, Karl Barry Sharpless, Jiajia Dong

Nature, 2019, 574, 86–89, DOI: 10.1038/s41586-019-1589-1

導師介紹

董佳家

https://www.x-mol.com/university/faculty/65877

1. 上海有機所發現新的高通量有機合成方法。

上海有機所官網

http://www.sioc.ac.cn/xwzx/tpxw/201910/t20191003_5403899.html

2. Double-click enables synthesis of chemical libraries for drug discovery. Nature, 2019, 574, 42-43

https://www.nature.com/articles/d41586-019-02905-w

3. Chemists make arrays of click chemistry–ready azides efficiently and safely. C&EN

https://cen.acs.org/synthesis/Chemists-make-arrays-click-chemistryready/97/i39