► 王肖龍教授
撰寫 | 阮小芬 王肖龍 李益萍（上海中醫藥大學附屬曙光醫院心血管科 上海中醫藥大學附屬曙光醫院心血管病研究所）
唐耀亮（美國喬治亞醫學院血管生物中心）
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據世界衛生組織統計，缺血性心臟病（IHD）是世界人口死亡的頭號原因，2015年因該病死亡人數達876萬人。急性心肌梗死（AMI）是IHD的主要臨床類型，其病理特徵是心肌缺血性壞死。內源性修復機制的丟失使心肌組織不能再生，而是被纖維化的瘢痕組織代替，梗死區與非梗死區電性分離，引起收縮功能喪失、心室病理性重構，最終導致心力衰竭。目前對於AMI的治療（藥物、溶栓及介入等）旨在保留剩餘的心肌細胞並降低與AMI病理學後果相關的發病率和病死率，即使早期進行血運重建也只可能挽救約50%的梗死麵積。因此，IHD再生療法是新近的研究熱點之一。
傳統觀點認為成年哺乳動物心肌細胞不具有細胞分裂的能力。然而，最近的研究表明，1日齡新生小鼠可以通過預先存在的心肌細胞的去分化和增殖來再生心臟。哺乳動物的心肌細胞在穩態下以較低的速率（每年約1%）更新，該速率在損傷期間大約會增加4倍。這些證據意味著當內源性心肌細胞被激發增殖時具有再生潛能。最令人興奮的是，研究者利用加速器質譜法測量碳14（14C）的含量發現了成人心肌細胞的有限更新。因此，心肌細胞增殖對於心臟再生的潛力變得更加有吸引力，直接激活內源性心肌細胞的增殖正在成為心臟再生醫學中最有前途的策略之一。
速效救心丸在臨床上的應用已經有20多年的歷史，其主要由川芎、冰片等藥物組成。川芎辛溫，歸肝膽心包經，《神農本草經》記載川芎能“主中風入腦頭痛、寒痺，筋脈緩急”為臨床治療心脈瘀阻之胸痺心痛的要藥。冰片辛苦微寒，歸心脾肺經，《醫林纂要》記載冰片“性走而不守”，具有開竅醒神，通竅止痛的功效。速效救心丸具有預防、治療、急救三重功效，可行氣活血，祛瘀止痛。現代藥理證明其具有增加冠脈血流量，緩解心絞痛的作用。研究發現，速效救心丸預處理可以促進心臟間充質幹細胞來源的外泌體的分泌，並可以促進心肌細胞的增殖。
心臟間充質幹細胞（C-MSCs）具有分化、增殖及自我更新的能力和多向分化的潛能。C-MSCs能被招募至受損的心臟組織，誘導器官再生，其通過旁分泌作用向受損的組織周圍釋放細胞因子、生長因子和微泡刺激原始組織細胞進行修復及組織功能特性恢復。作為可分泌外泌體細胞類型的一種，CMSCs來源的外泌體（CMSC-exo）具有潛在的心臟組織修復作用。研究人員從2至3月齡雄性C57BL/6小鼠的心臟中分離心臟間充質幹細胞，並將速效救心丸及其兩個主要成分川芎嗪和冰片預處理小鼠的C-MSCs，結果發現：與對照乙醇治療相比，速效救心丸和川芎嗪治療明顯增加了外分體的分泌量。因此速效救心丸具有通過增強外泌體分泌來促進內源性心臟保護的治療潛力。研究還發現速效救心丸通過上調GTP酶（包括Rab27a和Rab27b）促進外泌體從C-MSC分泌，證實了速效救心丸調節心臟平衡的一種新的機制。
進一步研究發現，速效救心丸可以通過調節C-MSCs的外泌體，使受體HL-1心肌細胞的表觀遺傳染色質重塑，從而可增加HL-1心肌細胞增殖。蛋白甲基化是一種重要的表觀遺傳修飾，參與基因的表達調控。H3第27位賴氨酸上三甲基化（H3K27me3）的組蛋白重塑對控制幹細胞和心肌細胞的命運至關重要，包括細胞的存活和增殖。為探討速效救心丸預處理C-MSCs後釋放的外泌體（SJP-exo）介導的H3K27me3上調的機制，我們評估了體外處理HL-1細胞中關鍵組蛋白甲基酶（EZH1, EZH2和EED）和去甲基酶（JMJD3和UTX）的mRNA表達水平，SJP-Exo在受體HL-1細胞中選擇性地抑制UTX表達。並通過檢測PCNA的水平評價細胞增殖的水平，發現SJP-exos可用於促進心肌細胞增殖。
綜上，全球每年約有1700萬人死於急性心肌梗死或其導致的進行性慢性心衰，其主要原因在於成體心肌細胞的增值能力很低，自我修復能力極弱。激活內源性心肌細胞的增殖是國際心血管病研究的熱點課題。速效救心丸預處理可促進CMSCs來源的外泌體的釋放並促進心肌細胞的增殖，因此，通過中藥誘導幹細胞釋放的外泌體干預缺血心肌可能為心臟再生療法提供新的途徑。
王肖龍，男，1965年生，1988年畢業於上海醫科大學醫療系，醫學碩士。上海中醫藥大學附屬曙光醫院心內科主任，內科學教研室副主任，主任醫師、教授。長期從事中西醫結合防治心力衰竭、冠心病、高血壓病、心律失常以及心血管介入診治的臨床、科研工作和內科學教學工作。現任中華中醫藥學會心臟介入專家委員會常委，中華中醫藥學會中醫診斷學專業委員會委員，中國醫師學會中西醫結合心血管分會常委，中國醫師學會中西醫結合心臟介入專家委員會常委，中國醫師學會心衰專業委員會中西醫結合學組副組長等職務。Stem Cells International客座編輯，《中國醫藥導報》、《中成藥》和《國際心血管病》雜誌編委。作為主要負責人目前主持國家自然基金、上海市科委等各級課題6項，發表學術論文150餘篇（其中SCI 9篇），主編、副主編學術專著8部，獲各級科技獎項4項。
王肖龍
李益萍，女，1990年生，2017年畢業於上海中醫藥大學曙光臨床醫學院，中西醫結合專業碩士。上海中醫藥大學附屬曙光醫院住院醫師。從事中西醫結合防治心力衰竭、冠心病、高血壓、心律失常以及心血管介入診治的臨床與科研工作。現為上海市中西醫結合學會心血管疾病專委會臨床藥物學組秘書。作為主要負責人目前主持上海市科委等各級課題2項，發表學術論文6篇（其中SCI 2篇），獲各級科技獎項1項。
李益萍
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