10.07 降壓藥物詳細介紹片：鈣通道阻滯劑（地平類）！建議閱讀

鈣通道阻滯劑（CCB）是一類能選擇性地阻滯Ca2+經電壓依賴性鈣通道流入細胞內，降低細胞內Ca2+濃度的藥物。CCB通過抑制細胞內Ca2+濃度發揮舒張血管、抗動脈粥樣硬化、負性肌力、負性頻率和負性傳導等一系列藥理作用，在臨床上應用於高血壓、心絞痛、心律失常、心肌炎等心血管疾病的治療。選擇性鈣通道阻滯劑可分為二氫吡啶類CCB（如硝苯地平、非洛地平、氨氯地平）和非二氫吡啶類CCB（如維拉帕米、地爾硫卓）。

1.二氫吡啶類CCB：二氫吡啶類CCB對動脈的選擇性大於對心臟的選擇性，冠脈擴張和外周阻力血管擴張作用較強而心臟負性肌力、負性傳導作用較弱，主要用於高血壓、心絞痛的治療。根據藥動學和藥效學特點，可將二氫吡啶類CCB分為三代，即以硝苯地平為代表的一代CCB，以硝苯地平緩釋/控釋製劑、非洛地平、尼莫地平、貝尼地平為代表的二代CCB，以氨氯地平、樂卡地平為代表的三代CCB。

1.1硝苯地平：硝苯地平是使用歷史最長、最普遍的CCB，硝苯地平口服給藥後幾乎完全吸收。吸收後經肝臟首過效應，生物利用度為45-56%，硝苯地平普通片舌下給藥2-3min即可起效，口服15min起效，血藥濃度達峰時間0.5-1小時，半衰期2-5小時。硝苯地平絕大多數以代謝物形式經腎臟排洩（約80%），其餘部分通過糞便排洩。綜上，硝苯地平普通片生物利用度低，起效快，而因快速擴張血管和激活交感神經，易引起反射性心動過速、頭痛和心悸等不良反應，同時由於半衰期短，對血壓控制時間短，一天需多次服藥。針對硝苯地平普通片的上述缺點，通過改變劑型，發展出了第二代CCB，如硝苯地平緩釋片和硝苯地平控釋片。與普通片相比，緩釋/控釋製劑可使硝苯地平在體內以恆速（控釋片）或近恆速（緩釋片）釋放，使硝苯地平在較長的時間範圍內保持相對穩定的血藥濃度並持續發揮藥效，從而減少患者血壓、心率波動，延長藥物作用時間，減少給藥次數。

1.2非洛地平：非洛地平口服吸收完全並經歷廣泛首過代謝，生物利用度低（約為20%）。血藥濃度達峰時間2.5-5小時，半衰期為11-14小時，作用強度與硝苯地平相似，臨床多用其緩釋製劑。另外，非洛地平和氨氯地平是臨床現有的兩種推薦用於心力衰竭患者血壓控制的二氫吡啶類CCB藥物。

1.3尼莫地平：口服給藥幾乎全部吸收，服藥10-15分鐘後起效，生物利用度很低（13%），血藥濃度達峰時間1-1.5小時，半衰期為1.7小時，故需一日多次給藥。尼莫地平具有較高的親脂性而易透過血腦屏障，與其他二氫吡啶CCB相比，尼莫地平對腦動脈具有較強的選擇性，能通過對與鈣通道有關的神經元受體和腦血管受體作用，保護神經元的功能，改善腦供血，增加腦的缺血耐受力，適用於蛛網膜下腔出血、腦缺血等腦血管疾病。

1.4氨氯地平：作為第三代二氫吡啶類CCB，氨氯地平克服了第一代、第二代CCB普遍存在的諸多缺點，有起效緩慢，血壓波動小，作用平穩（6-12小時達峰），持續時間長（半衰期45小時），抗高血壓的谷峰比值高的特點。因二氫吡啶類CCB基本都經肝臟CYP3A4酶代謝，故與該酶的抑制劑或誘導劑合用時會影響藥效而需調整劑量，而氨氯地平與上述藥物合用後自身的藥代動力學結果未見明顯異常，提示氨氯地平藥物間相互作用發生率更低，臨床應用更安全。

1.5左旋氨氯地平：氨氯地平是由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平混合組成的消旋體，其中起降壓作用的主要是左旋氨氯地平，其活性約為消旋體的2倍，而右旋氨氯地平不僅降壓作用微弱，而且還會引起多種不良反應。因此，左旋氨氯地平不僅完全保留了氨氯地平相對於第一、二代CCB的優勢，還具有降壓作用更強，不良反應發生率更低的優點，有較好的應用前景。

2.非二氫吡啶類CCB：非二氫吡啶類CCB抑制Ca2+內流的機制同二氫吡啶類CCB，但對外周血管擴張作用弱於後者；其具有負性肌力、負性頻率作用；能夠減弱心肌收縮力，改善心室充盈，緩解心肌缺血及減輕左室肥厚。臨床應用上與抗高血壓治療相比，更廣泛地應用於室上速、心絞痛及肥厚型心肌病的治療。臨床上常用的非二氫吡啶類CCB有維拉帕米和地爾硫卓。

2.1維拉帕米：維拉帕米是一種罌粟鹼的衍生物，屬於苯烷胺類CCB，對心臟的選擇性大於動脈，故其降低心肌收縮力、降低心率、減慢房室結傳導速度作用較強而擴張血管作用較弱。維拉帕米口服後90%以上被吸收，首過效應強，生物利用度低（普通片10-20%，緩釋片20-35%）。普通片血藥濃度達峰時間1.2小時，緩釋片5.2小時，因普通片的半衰期（最短2.8小時）較短，故有緩釋片劑型來延長其作用時間（最長可達12小時）。

2.2地爾硫卓：地爾硫卓是苯二氮卓類CCB，對心臟和動脈的選擇性類似，故其負性肌力、負性傳導作用可能弱於維拉帕米。地爾硫卓口服制劑經胃腸道吸收較完全，肝臟首過效應弱於維拉帕米，故生物利用度（40%）比維拉帕米高，口服後30-60min起效，普通片2-3小時血藥濃度達峰，緩釋製劑需6-11小時，均長於維拉帕米。地爾硫卓普通片半衰期3.5小時，緩釋製劑可達7小時。

綜上，二氫吡啶類CCB和非二氫吡啶類CCB均可用於高血壓、心絞痛的治療，因前者動脈選擇性大於後者，故降壓作用更強，而後者因心臟選擇性更優，多用於心律失常、心肌病的治療。具體到藥品，硝苯地平降壓作用明確但半衰期短，導致血壓波動較大，降壓持續時間短，採用緩釋/控釋製劑可明顯改善上述缺點，因此該兩種劑型在臨床上應用仍較廣。而非洛地平降壓強度類似硝苯地平，半衰期顯著延長。尼莫地平親脂性高，對腦動脈選擇性強，主要用於腦血管疾病的治療，因其半衰期短，給藥頻度較高。氨氯地平為新一代CCB，降壓作用平緩，降壓持續時間很長，藥物間相互作用發生率顯著降低，而左旋氨氯地平則進一步優化了氨氯地平的上述優點，且不良反應發生率進一步降低。非二氫吡啶類CCB的維拉帕米和地爾硫卓相比，前者抗心律失常療效可能更強，生物利用度低於後者，兩者（普通片及緩釋製劑）半衰期類似，均為各大指南推薦應用的控制心室率的CCB類藥物。