PD-1/L1行業的競爭情勢變得越來越複雜
一場疫情，讓2020年一開頭人們的注意力都集中到健康話題上。就當大家都關注抗疫的時候，“抗癌”這條線上倒是產生了很大的變化。
短短3個月不到，PD-1/PD-L1市場就已換了一番天地。2月13日，羅氏的PD-L1阿替利珠單抗被國家藥監局批准上市，這已經是3個月之內獲批的第二個PD-L1品種，之前獲批的是2019年12月12日阿斯利康的PD-L1產品度伐利尤單抗。
外資品種紛紛入駐國內市場，算上羅氏，已經有4家，而國內品種目前也只有4家，分別是君實、信達、恆瑞和在去年12月26日獲批的百濟神州替雷利珠單抗。“4V4”的格局讓患者的選擇餘地更大了。
3月2日，中國初級衛生保健基金會發布消息，基金會聯合百濟神州發起“為你，千方百濟”患者援助項目於3月6日正式啟動。百濟神州的PD-1“替雷利珠單抗”慈善援助方案為：買2贈2，之後患者可選擇買2贈2一年內循環，或買3贈至一年（最多不超過11個療程），直到疾病進展或項目結束。
百濟神州替雷利珠單抗建議售價為10,688元/支（100mg），按2支一個療程計算，患者一年最低只要支付5個療程共10.69萬元。這與已公佈贈藥計劃的恆瑞、君實價格相當，遠低於幾個已公佈價格的外資品種。
定價只是PD-1競爭格局的一面。市場參與者的增加和醫保帶來的變化，讓全行業的情勢變得越來越複雜。
醫保：分高下，但不決生死
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PD-1抗體通過阻斷PD-1與PD-L1的結合，來消除腫瘤細胞對T細胞活性的抑制，從而提高T細胞殺傷腫瘤的能力。自從2013年開始為人所知以來，這一跨時代的治療方式立刻引發全世界關注，PD-1類產品迅速在美歐等發達國家市場受到認可。
最知名的兩個PD-1品種是默沙東的K藥和百時美施貴寶的O藥，而全球已上市的三款PD-L1則分別是阿斯利康、羅氏，以及德國默克與輝瑞兩家聯合的三大品種。
現在的局面是：默沙東、施貴寶、阿斯利康、羅氏四款產品已經全部進入中國。
國內產品的競爭關係也相當激烈。除了上述四家已上市品種之外，譽衡藥業在2月18日宣佈子公司的PD-1上市申請獲受理。而在研品種數，有說法是已經超過80個。
過去被認為是藍海的PD-1市場，已經是一副你死活我的格局。
價格是各家PD-1類產品首先要考慮的競爭利器，而醫保的“劃線意義”十分明確。按照去年11月份，國家醫保局對談判藥品支付標準的描述：兩年的協議期內，各家PD-1如果想進入醫保，信達的價格就是天花板。
剩餘的7家品種雖然沒有進入醫保，但在價格體系上已經開始自行調整。2019年12月24日，中國初級衛生保健基金會宣佈了調整後的K藥贈藥方案，原來的首次5+5調整到2+2，後續3+3調整到2+3。不到兩週後，O藥也調整了贈藥方案，從原來的6+7調整為“首次3+3，後續3+4（可循環申請7次）”。但即使調整後，兩款藥物的年治療費用也在20萬元以上。
國內品種中，只有君實在醫保調整後宣佈贈藥調整，藉助國藥集團的平臺，君實推出了3+1的贈藥方案，將年治療費用拉到100000元左右，暫時為國內最低。
降價，進醫保，幾乎是救多款PD-1類產品於水火的不二法門。從已經進行的三次價格談判不難看出，未來醫保談判價格只會越來越低，2021年醫保談判窗口期再次到來時，多款PD-1會面臨更慘烈的價格挑戰。
信達成了各家觀測市場最好的標本。由於醫保以適應症支付，超適應症用藥或許在PD-1領域較為普遍，但無法在醫保上獲得任何好處。信達PD-1的實際銷售情況，一方面為各家後來者趟水試路，另一方面也可以測試市場的真實容量。
信達的PD-1實際上在2019年上半年只用了3個月，就實現3.3億的銷售收入。進入醫保後，患者數量增長能否對沖其價格的下降，各家都在圍觀。
醫保戰場或許不是各家PD-1的主線，但絕對不容小覷。由於主要對手都還沒入場，所以這一重變數上，大家算是打個平手。
適應症與療效：後醫保時代的競爭
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適應症是當下各家PD-1類產品競爭的關鍵。
2019年11月26日，國家藥監局批准了K藥聯合化療一線治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的適應症，至此K藥已獲得三個適應症。
阿斯利康的PD-L1“英飛凡”拿到的也是III期NSCLC的適應症，第一張處方在2月14日開出，500mg/10ml的價格為18088元。羅氏 PD-L1“泰聖奇”獲批的則是小細胞肺癌（SCLC）。
肺癌是我國發病率、死亡率第一的惡性腫瘤，首都醫科大學統計2017年全國新發肺癌80萬例，死亡近70萬人。拿到與肺癌相關的適應症，是各家PD-1都在積極爭取的事情。
除了進口的4個品種外，其他的PD-1類品種暫時獲批的都是黑色素瘤和經典型霍奇金淋巴瘤等小病種。部分品種市場表現搶眼，基本都來自“超適應症使用”。這是醫療界約定俗成的做法，即在國際上已有相關適應症批准的基礎上，國內臨床使用時可以超出其國內所批的適應症範圍使用。
但醫保不認可非適應症用藥的支付，天風證券認為，醫保對信達來說終端放量效果很有限。
這給了後來者站在同一條起跑線上的機會，在下一次談判大門開啟前，比拼適應症依然是PD-1類產品的核心關鍵。
雖然默沙東、阿斯利康和羅氏在肺癌領域暫時可以享有獨佔市場的優勢，但百濟神州、恆瑞、信達、君實四家在肺癌適應症上也是你追我趕，如果有一家能夠在肺癌治療領域殺出，外資品種就不得不面臨價格和市場的選擇。
在遲到者中，百濟神州的優勢明顯，主要體現在療效上。
與其他PD-1單抗相比，百濟神州的替雷利珠單抗是唯一一個在抗體Fc段進行結構改造的品種，改造之後的單抗不能與巨噬細胞表面的FcγR受體結合。在小鼠腫瘤模型中的研究表明，PD-1單抗與巨噬細胞表面的FcγR受體結合之後，會激活巨噬細胞殺傷T細胞 （antibody dependent cellularphagocytosis， ADCP），從而降低PD-1單抗的抗腫瘤活性。
根據去年9月血液腫瘤領域權威學術期刊Leukemia雜誌發表的臨床數據來看，替雷利珠單抗用於治療復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的完全緩解（CR）率高達62.9%。而國內已上市的其他PD-1單抗，完全緩解率多為20%-30%。
另外，百濟神州在此前公佈的PD-1治療國內肺癌臨床數據顯示，鱗狀非小細胞肺癌患者接受替雷利珠單抗聯合紫杉醇加鉑類治療的客觀緩解率達到80%。
如果同樣進入醫保，價、量、效之間形成的變數則更大。在價格相近的情況下，哪家PD-1能達到更好的治療效果，自然能獲得市場的更多青睞，這直接關係到最終的藥品銷量。
期待反轉：產能競爭起步
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除了肺癌領域的適應症之外，各家PD-1類產品的後勁如何，也是未來行業競爭的重大變數。
百濟神州的PD-1是除了默沙東和施貴寶之外，第三個在全球同步進行開發和臨床的產品。目前有6個全球多中心臨床試驗在同步開展。
根據Clinicaltrials.gov提供的數據，百濟神州的替雷利珠單抗目前在中國和全球開展了超過25項臨床試驗，其中15項為註冊性臨床試驗，總計招募患者超過5000名。除了肝癌、食管癌、胃癌等適應症外，在關鍵的肺癌領域，百濟神州已啟動了4項III期臨床試驗。
產能和質量是百濟神州一直高度重視的問題。國信證券曾給出估計，稱國內PD-1核心適用人群204萬人。尤其在醫保背景下，PD-1從“貴族藥”走向平民化，未來銷售放量，考驗各家企業的供貨能力。
國內企業在硬件投入上一向十分積極，這與外資品種缺乏本土化生產形成很大反差。
百濟神州在2019年9月已經完成了總投資預計超過23億元人民幣、佔地面積達10萬平方米的廣州生物藥生產基地，一期產能為8000L，已經是國內第一陣營，後續總產能將達到50000L的規模。同樣，信達、君實、恆瑞也在積極擴大產能。
值得一提的是，百濟神州初期的商業供應委託給了擁有超過35年的生物藥生產經驗的勃林格殷格翰，這家老牌的德國公司已經幫助30多個生物製藥產品推向全球市場。
PD-1比拼的不僅僅是上市速度的快慢，而是適應症、療效、價格和供應量的綜合競賽。從K藥和O藥在華銷售的案例中不難發現，姍姍來遲、後來居上是醫藥界競爭關係的常態。當下的行業格局，正處於微妙的變數之中，誰能最後脫穎而出，尚不能預料。
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