03.03 從運動腦機接口到情緒腦機接口（三）——情緒腦機接口

前文提要：

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本篇編者的話：情緒腦機接口在“互適應”原理上與運動腦機接口一致。特點在，不但需要適合情緒神經表徵特點的基於分佈式腦網絡的情緒解碼器，還需要基於神經系統辨識建模的反饋控制器。情緒腦機接口對情緒神經基礎研究的貢獻在於，可以提供神經環路層面的機械式理解。這種神經機械式模型在腦內的廣泛建立將是外部信息直接寫入大腦技術的根本基礎，也是馬斯克在 Neurolink 願景裡提出人成為“AI”的必要知識前提。

從運動腦機接口到情緒腦機接口（3）

-情緒腦機接口

腦機接口恢復失去的情緒功能

一般來說，用作電刺激的情緒腦機接口有兩個主要成分（圖3a）：相關情緒狀態的神經解碼器（圖3b）和反饋控制器（圖3c），用解碼的情緒作為反饋來調整刺激參數。運動腦機接口可以是在物理空間中控制光標移動到目標位置（圖1）。情緒腦機接口與運動腦機接口有相似之處，但它不是解碼運動而是解碼情緒狀態，並且是在抽象的多維情緒空間中將情緒狀態移動到治療目標位置（圖1和3）。然而，發展情緒腦機接口要面對不同的解碼挑戰（圖3b和表1

圖3

情緒解碼器。情緒表徵涉及多個分佈式的大腦部位，而這些部位的功能組織尚不十分清楚。另外，運動是可以在時間上連續測量的，而情緒不能在行為上頻繁地測量，於是表現出離散時間的測量稀疏性（例如，每天填寫幾次問卷）。這些導致了一個有挑戰性的機器學習問題：依託高維神經信號的解碼器卻只能靠稀疏的情緒測量值來訓練。

面對以上挑戰，高空間分辨率的非侵入式神經影像模態（方法）對找到情緒腦機接口的讀取和寫入部位至關重要。這些研究表明，健康被試者受情緒刺激會在某些腦區產生靜息態神經活動變化，這些區域可能與神經環路功能障礙或情緒障礙治療的效果有關，可能作為開環刺激的位點。在解碼方面，雖然神經影像可以檢測出組間的平均差異，但腦機接口需要跟蹤個人的情緒症狀變化和對刺激的反應這些很快的變化。因此情緒解碼要靠電生理模態。其中顱內腦電圖（ECoG）能以高時間分辨率獲取與情緒相關的多個大腦部位的神經信息，是很有潛力的植入式設備。

儘管在機器學習方面有挑戰，最近的研究開發出了一種可以解碼個人情緒變化的方法。在這項研究中，通過接連數天從癲癇患者中連續記錄了多腦區的顱內腦電圖，研究者建立出高維連續神經特徵空間。同時，使用經驗證的問卷每天分兩次得出總體情緒評分，再做平均。研究者設計了一種新的區域選擇方法，該方法可以從與情緒相關的分佈式腦區中識別出足以解碼的子區域網絡。然後在子網絡中不受情緒監督地訓練一個動態模型（框1）來降維描述網絡活動即低維潛在狀態，再進一步迴歸為情緒評分（

情緒解碼器是否需要像運動腦機接口一樣定製化呢？情緒解碼研究發現定製化是必要的，因為對不同被試者所選的腦網絡和解碼器參數上存在差異。最近的另外兩項研究結果也一致。一項在同一數據集中不同個體間尋找與情緒相關的共同神經標記的研究發現，大約62％的參與者杏仁核–海馬β頻率相干性的方差與情緒相關。表現出這種相關性的參與者表現出更高的焦慮水平。另一項研究發現，刺激眶額皮層可以改善情緒，但只對中度至重度抑鬱症狀（特質依賴反應）有效。這些研究表明，可靠的情緒解碼需要有跨空間和時間整合信息能力的定製化解碼器，這種解碼器是一個超越單個相關性生物標記物的，可以克服情緒障礙個體差異的通用技術（專欄2）。

那麼情緒解碼需要哪些大腦區域的信號呢？在解碼研究中，雖然解碼器訓練是定製化的，但人的個體之間是有共性的。解碼器始終需要邊緣系統的信息，否則大部分情況會失敗。此外，雖然有許多腦區可供選擇，但在約60％的參與者中，解碼器選擇了眶額皮層進行解碼。也有研究表明，對眶額區做開環刺激是可以暫時改善情緒的。這些研究證實了邊緣區域對解碼的重要性，而且與神經影像學研究一致，強調了眶額皮質的重要作用。要進一步研究解碼位點，未來的慢性實驗就非常重要了。

最近的電生理實驗使用了瞬態情緒測量來跟蹤情緒狀態的急劇變化，這種快速變化是對症狀控制刺激的響應。該方法可以作為通用的情緒測量方法來研究情緒腦機接口解碼和控制的可行性。後邊應該研究的是，面向症狀控制的情緒腦機接口能否改變情緒的基線水平，腦機接口是否需要用不同的或持續性情緒測量方法來訓練。還有個問題是，這些通過研究癲癇人群獲得的結果能否用在其他人群中？

開發反饋控制器。運動腦機接口的控制器是大腦，而情緒腦機接口需要外部控制器（圖1b，3和表1）。該控制器要通過改變刺激模式來調節能引發情緒變化的神經活動。因此，構建控制器需要學習一個輸入輸出模型，該模型描述刺激參數（輸入）的變化如何調節神經活動的（輸出）（圖3c），就是系統辨識問題。

一種系統辨識方法是開發神經精神疾病的生物物理模型來從機械論角度理解，和已經建立的用來解釋帕金森症和癲癇的疾病特異性群體效應模型是一樣的。然而，生物物理模型通常針對特定疾病的腦區，並且需要一些對應功能組織的知識（例如，PD中的皮質-基底節網絡）。考慮到不同的多腦區網絡的參與，而且對應的功能性組織還不十分清楚，至少在最初階段我們很難向整個神經精神疾病領域推廣。此外，生物物理模型通常是群體水平的模型，不能預測個體的神經反應，但這是情緒腦機接口定製化所必需的。生物物理模型的大量非線性參數難以對單個患者數據做擬合來設計控制器。

當然我們也可以採用其他的系統辨識方法來優化腦機接口控制，比如使用從單個患者獲得的數據來訓練簡化的輸入輸出模型。輸入輸出訓練數據可以通過刺激大腦並記錄神經反應來收集。在計算機仿真中，簡化的線性傳遞函數和自迴歸模型已經用於設計控制器。最近已經用動態潛在狀態空間模型（專欄1）描述了對低維潛在狀態刺激做出的網絡響應。數據驅動方法的關鍵步驟是通過設計既能充分激發網絡活動又具有臨床安全性的刺激波形來收集具有豐富信息的輸入輸出數據集。為此，一項理論研究提出了一種脈衝序列形式的新波形，其幅度和頻率在兩個水平之間隨機變化。開發和驗證數據驅動的大腦網絡對刺激響應的輸入輸出模型是以後的重要工作。這種模型也能對生物物理模型提供指導。

一旦建立了定製化的輸入輸出模型，就可以開發基於模型的反饋控制器。通過計算機仿真已經研究了比例積分控制器，自適應最小方差控制器和模型預測最優反饋控制器。當然，在其他領域中使用的基於模型的控制器成果，例如用麻醉劑調節大腦活動，可能也會對情緒腦機接口有指導作用。

整合神經適應和學習。通過神經適應學會控制的能力是運動腦機接口成功的基礎，這個能力是由對解碼的運動狀態產生的感覺反饋驅動的。到目前為止，我們針對情緒腦機接口進行的描述，都是把解碼後的情緒狀態顯式反饋提供給外部刺激控制器，而不是用戶。類似於提供解碼的運動反饋，向用戶提供解碼的情緒反饋（圖1b），可以讓用戶積極參與情緒腦機接口環路。他們可能會學會熟練地控制自己的情緒狀態。這將是神經反饋訓練的特例，在情緒腦機接口中可選單獨或同時的治療方式。

在神經反饋訓練中，參與者通過視覺或聽覺提示獲得神經活動的反饋，以便自我調節活動。在沒有電刺激的情況下，藉助功能性MRI或（功能性MRI引導）EEG的神經反饋，對情緒相關的腦區（如前島，杏仁核或眶額皮質）活動成功的自我調節，可以增強負性情緒控制，改善抑鬱症患者的情緒，並減輕壓力。但是結果存在個體差異，有些人無法學會自我調節，這突出了定製化以及與其他療法（如刺激療法）結合的益處。有人建議讓參與者不要調節局部腦區的活動，而是調節從腦網絡活動中“解碼”的直觀的情緒狀態來促進訓練。這就是神經反饋在運動腦機接口中的工作方式，運動腦機接口解碼全局運動意圖做為反饋指導神經適應（

因此，情緒腦機接口也可以把神經反饋訓練作為補充治療方式。基於情緒解碼的電刺激提供針對症狀控制的連續治療模式，並間歇性地通過神經反饋訓練來提高療效。神經反饋是在更長的時間尺度內驅動神經適應和學習。運動腦機接口的一些發現可以在解碼器和神經適應如何結合的問題上提供指導。例如，可能需要自適應控制器來追蹤神經適應並指導刺激，這裡神經適應的驅動力來自神經反饋和刺激誘導的神經可塑性。也可能需要對控制器適應的時間尺度和長度做精細調整，既能通過電刺激緩解一些急性症狀，又能通過神經反饋訓練在較慢的時間尺度上學習對情緒的熟練控制。

用於研究情緒調節神經機制的情緒腦機接口

情緒調節是指通過選擇適當的情緒調節動作，在多維空間內開始，改變和停止情緒軌跡的能力。瞭解情緒調節的神經機制有助於情緒腦機接口的開發。同樣情緒腦機接口也可以做為幫助理解情緒神經機制的科學工具，比如從分佈式的皮層-邊緣網絡記錄神經信號，改動神經反饋，控制電刺激的強度和位點。開發動物模型和建立道德準則也是實現過程中的重要步驟（

先前在心理學和神經影像學方面的研究顯著提高了我們對情緒調節及其神經基質的理解，並提出了各種隱式和顯式的控制策略。但是我們需要一個計算框架來描述如何實現情緒調節並驗證其神經基礎。就像運動學習和控制既涉及基於模型的計算機制又涉及無模型的計算機制一樣，情緒調節也被假設依賴於這兩種類型的機制。

在無模型機制中，參與者可以通過試錯直接學習情緒調節動作的價值，然後將此值用於動作選擇。他們從動作的實際和預期的情緒後果間的經驗誤差中學習價值。例如像恐懼抑制（學會在刺激不再引起威脅時消除對刺激的恐懼）這種隱式情緒調節策略，可以僅基於誤差反饋（預期威脅但不經歷威脅）在無模型的方式下進行。而基於模型的機制首先要學習上下文的內部模型，然後使用該模型進行動作選擇，比如重新評估的顯式調節策略。在這種情況下，人們通過學習重新解釋刺激的含義來減少負面情緒，比如將遙遠的尖叫聲重新解釋為代表興奮而不是恐怖。

上述與運動學習計算機制的相似性表明，運動腦機接口學習中的一些結果可能為情緒腦機接口研究提供可驗證的假設。例如基於模型的重評估的神經過程可能與上文討論的運動腦機接口學習中的神經重關聯具有相似之處。在前一種情況下不同的含義與相同的刺激相關聯可以改變情緒反應，而在後一種情況下不同的運動意圖與現存的神經活動模式相關聯可以改變運動響應。同樣，重評估中的認知控制過程可能與運動學習中相似，並且前額葉區域與兩者都有關。最後，一些與情緒有關的區域，如眶額皮層與獎勵驅動的學習有關，這個腦區對運動腦機接口也很重要。因此在研究動機行為中學習和控制的神經機制方面，腦機接口的潛力可能會遠超出運動領域，而深入到情緒領域。

結論

腦機接口是一個閉環控制系統，它可以做為功能恢復和科學發現的工具。在過去的20年中，動物模型和臨床試驗中的廣泛工作表明，運動腦機接口在恢復癱瘓患者的運動功能以及增進我們對控制與學習神經機制的理解方面具有很大潛力。通過運用在運動腦機接口研究中獲得的知識，心理學和神經影像學在情緒處理方面的豐富研究，閉環控制原理以及各種最新成果，我們為腦機接口擴展到神經精神疾病的新前沿領域開闢了一條通道。

專欄1 |侵入式腦機接口中的神經解碼器和動態潛在狀態空間模型

腦機接口解碼器的作用是根據記錄的神經活動估算大腦狀態，建立大腦到行為的映射關係。侵入式腦機接口可以使用一種或同時使用多種時空尺度的神經活動信息。這些神經信號包括神經脈衝（spike）、局部場電位（LFP）和皮質電圖（ECoG）等。神經脈衝測量的是單個或多個神經元的電活動，而LFP和ECoG這些場電位信號測量的是較大規模神經元群體的電活動，群體信號可以在較長時間內保持相對穩定的記錄效果。神經脈衝活動的時間尺度是毫秒級的，場電位的特徵（如頻譜功率）要在較慢的時間尺度上才能展現出來。

解碼器結構通常是由將神經活動與運動狀態相關聯的編碼模型決定的。例如，用神經脈衝數或LFP功率特徵建立的運動狀態線性模型。二進制的神經脈衝事件（即0–1的時間序列表示神經脈衝在時間軸上是否出現）可以借用描述瞬時發放率的點過程來建立描述運動狀態的對數線性函數模型。

大多數侵入式腦機接口使用的是高性能的神經脈衝解碼器。這種解碼器大都要做脈衝計數，就是把單位時間窗內的脈衝數目作為輸入值。早期的解碼器由維納濾波器，相關群體矢量和最佳線性估計器組成，把運動狀態解碼成神經脈衝計數的線性函數。後來出現了卡爾曼濾波器配合運動模型解碼。除了脈衝計數解碼器，最近出現了用點過程和最佳反饋控制模型開發的閉環點過程腦機接口，這種是直接對神經脈衝解碼。點過程腦機接口可以把每一個脈衝事件都用來做神經假體的適應和控制，因此具有了毫秒級精度。而且點過程解碼器也能整合到運動狀態模型中。

除了脈衝信號，LFP信號也可以同時被解碼器利用。運動腦機接口可以在一個時間窗內同時進行LFP功率特徵計算和神經脈衝計數，卡爾曼濾波器也能同時用兩種信號做運動解碼。最近開發的多尺度解碼器，既能保證快速的控制和反饋速率，也能對神經脈衝和場電位這兩種不同時間尺度上的信號建立統計模型。這類解碼器既能以毫秒級精度直接從離散的二進制神經脈衝中抽提信息，同時又能在較慢的時間尺度上從連續的場電位信號中獲取信息。

最後要提的是動態潛在狀態空間模型可以描述神經活動的時空模式。該模型用所謂的潛在低維神經狀態的動態過程來描述高維神經網絡活動（空間範圍）的動態性（即隨時間變化）。例如，動態潛在狀態空間模型已經用來開發運動腦機接口的解碼器了。不但包括有單獨使用神經脈衝信號的解碼器也有使用脈衝和場電位雙重信號的解碼器，而且還用在了基於ECoG信號的情緒解碼器上了。潛在的狀態空間模型，也能在計算機模擬中用來對神經活動的刺激響應建模。

專欄2 |癲癇和帕金森症的閉環刺激

開環電刺激系統是不管疾病症狀如何，刺激模式在時間上都是連續恆定的（例如振幅和頻率固定的脈衝序列）。系統的刺激參數只能在就診時由醫生調整。而閉環電刺激系統可以從記錄的神經活動中推斷出病症的水平並隨時調整刺激模式。雖然閉環刺激還基本沒在神經精神疾病上測試過，但對癲癇和帕金森症等神經系統疾病的治療確實是有效果的。而目前開發閉環情緒腦機接口在獲取反饋信號和控制調節刺激方面還有不少挑戰。

對於癲癇病，Neuropace反應性神經刺激系統已經獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於臨床治療。該系統有一根或兩根引線，每根上有四個電極觸點。當檢測到異常的ECoG活動時，系統會短暫開啟一個固定的預設刺激模式。由於癲癇發作開始時就能觀察到清晰的異常腦電活動，臨床醫生據此就能建立一個神經標識信號作為檢測的反饋。而情緒與之不同，它在分佈式腦網絡活動中具有更復雜和微妙的表現，甚至從行為上也不容易衡量。另外，癲癇發作適合用瞬發性開關控制，因為發作並不頻繁且是間歇性的，而精神病的無症狀期很長。

對於帕金森症，當前的臨床刺激系統都是開環的。而科研中發現，閉環深部腦刺激具有更高的效率和功效。這些閉環控制系統通常使用從電極尖端記錄的帕金森症的一維神經標識信號作為反饋信號。最常見的是丘腦下核場電位信號中β波（12–30 Hz）的振幅，它是與運動遲緩的程度相關聯的。當神經標識信號的水平超過閾值時，就會開啟固定的預設刺激。除了開-關式控制之外，也有人用了一些簡單的閉環策略，比如刺激幅度隨神經標識信號的水平成比例地變化。就反饋信號而言，情緒腦機接口的情況與癲癇和帕金森症是不同的。情緒的症狀會涉及高維的分佈式神經表徵，並且具有個體異質性。在這種情況下，單一通用的一維或低維神經標識信號可能不適合。而且，情緒症狀具有高度動態性，甚至在幾分鐘或一天之內都會迅速變化。因此，與運動腦機接口一樣，情緒腦機接口也需要一種定製化解碼方法實時地從相關大腦網絡中整合多維的神經信息。這種定製化解碼方法是可以解決個體異質性問題的，因為它可以隨著時間的推移不斷跟蹤情緒症狀並調整刺激來滿足患者的臨床需求。

在控制器方面，用於癲癇和帕金森症的閉環系統目前採用的是簡單的開關控制或比例控制方式。而且控制器的參數（例如開-關控制中的閾值，比例控制中的增益，刺激頻率和幅度水平等）設置相當主觀。要進一步優化功效和效率，就需要實現參數的自動調整。此時，理解刺激如何改變與疾病症狀有因果關係的神經活動就非常關鍵了。這對情緒腦機接口尤其重要，因為情緒的症狀複雜多變。可行的方法是建立描述刺激參數（輸入）與神經活動（輸出）關係的數據驅動型的輸入-輸出模型，再基於這個模型建立控制器實現對刺激參數的最優實時調整。這種輸入輸出模型的開發和驗證是一個非常重要的研究方向，將會在很多精神疾病的治療中派上用場。

專欄3 |運動腦機接口的閉環自適應和最優反饋控制模型

估算用戶的運動意圖能促進實時腦機接口中解碼器參數的適配。不少意圖估算方法都是在閉環控制思想的指導下設計的。既然用戶隨時能獲得解碼位置的視覺反饋，我們假設從這個位置直線抵達目標後停在那是最佳意圖選擇。每次速度意圖的估計是將光標的解碼速度矢量旋轉到目標，同時保持其大小（即速度）不變，到目標時置零。該方法能提高卡爾曼濾波解碼器的性能。另一種基於直線抵達假設的輔助指向目標的方法是通過在解碼速度矢量中添加指向目標的輔助矢量或從解碼矢量中減去垂直於到目標直線的矢量。意圖估計的另一種方法是建立腦機接口的顯式最優反饋控制（O FC）模型，它的設計是受自然感覺運動系統的OFC模型啟發的。OFC估算意圖的方法是，假設大腦（控制器）根據當前運動狀態的視覺反饋和內部運動模型選擇下一個控制命令，並且最小化用來量化運動目標（例如，到達目標位置並在那裡停止）的成本函數。鑑於其基於模型的性質，OFC可以結合不同的執行器動力特徵，同時估算速度意圖的方向和速度值，這種能力是能提升點過程腦機接口解碼器的性能的。除了意圖估算，通過預測運動目標並將它們與運動執行過程中的神經活動相結合，OFC模型還能用來做目標定向解碼。

專欄4 |動物模型和倫理考慮

動物模型儘管有先天的侷限性，但它為情緒腦機接口提供了一個很有價值的原型解碼和控制技術測試平臺，可以同時使用電和光遺傳學技術進行神經記錄和操縱。此外，開發符合效度標準的動物模型對於研究情緒的神經基礎，特別是獲得神經環路層面機械模型式的理解是非常重要的。齧齒動物模型的邊緣系統與人類相似，因此在比如焦慮的神經迴路等方面有研究潛力。開發可以複製出有人類抑鬱樣表型的動物模型是以後的重要工作。

人類情緒腦機接口的倫理問題要由神經倫理學家密切指導。人類的情緒腦機接口研究應該在與開環刺激研究相似的選擇標準下進行，或者在已經有腦植入的癲癇人群中進行。科學發現型研究應該參考以前在神經影像學和神經反饋訓練研究中使用的任務設計。往泛了說，以後需要做很多的工作來制定情緒腦機接口的使用標準。腦機接口“必須尊重和維護人們的隱私、身份、代理和平等等權利”。

編譯：李驍健，中科院深圳先進院研究員

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