闪耀着类似红宝石光辉的维生素：维生素B12，唯一一种含有金属元素的维生素，也是结构最复杂、分子量最大的维生素。
绚烂的外表，必不可少的生理功能，神奇的发现、合成历程，与之相关的研究造就了4项诺贝尔奖。如此华丽的维生素，是怎样“炼”成的呢？
维生素B12的颜色十分鲜艳
发现肝脏治疗恶性贫血的秘密：与维生素B12 有关的第一项诺贝尔奖
恶性贫血，这个疾病的名称就让人感觉到绝望。在19世纪中叶，这种疾病就被英国医生Addison所描述，同时这名医生还发现，这种疾病的患者都具有胃黏膜受损的情况。
胃黏膜受损，很自然让人联想到，会不会是因为胃的吸收功能受损，导致体内缺少某种物质造成的贫血。这是种啥物质呢？
剥丝抽茧，科学家们朝向真相开始探索。
在美国，Whipple医生养了一群狗，他会给这些狗放血，人为造成狗贫血，再观察新的红细胞是怎样生成的。之后，Whipple医生会给狗吃各种不同的食物，看哪种食物最有利于狗的恢复。
他发现，生牛肝是个好东西，可以有效促进狗的康复。生牛肝为何有效？Whipple医生两手一摊，表示肝脏疗法治疗贫血有效的具体原因有待继续研究。
直到今天，民间尚有说法，说肝脏“补血”。这种补血，和中医理论中的补血是完全不相干的两种理论。
1929年，美国人Castle提出，恶性贫血和人体中的“内因子”和“外因子”有关。肝脏中含有的某种物质是外因子，可以用来治疗恶性贫血；胃黏膜上用来吸收外因子的关键物质（后来被证实是胃壁细胞分泌的一种糖蛋白），被称为内因子。
想法很大胆，可是人们还是不知道外因子是啥。
直到师徒二人，Minot医生和Murphy医生，在后续的研究中发现，给恶性贫血患者吃生牛肝，有效。
但是每天吃上一斤生牛肝，实在是难以下咽。改造改造吧，它们想办法从10克生牛肝中提出大约3毫升的肝浸膏，疗效可以达到生牛肝的50倍 ！
由此推测，这外因子，应该是某种维生素。
他们将其命名为维生素B12。
Minot和Murphy，还有当年养狗并放狗血的Whipple医生，于1934年获得了诺贝尔生理或医学奖。
多絮叨一句： Whipple给狗放血，造模出来的贫血并不是恶性贫血，肝脏里能够治疗狗贫血的因素，现在看来更多的是由于肝脏内含有较丰富的铁元素。好巧啊，肝脏里除了富含铁，还富含有维生素B12。
这块诺贝尔奖章看似歪打正着，本质上还是得益于得奖的几位，细心观察和潜心研究的内心。
我要一眼看透你的身材、看清你的内心：与维生素B12 有关的第二项诺贝尔奖
1964年，英国科学家Hodgkin教授因确定维生素B12的晶体结构等获得当年的诺贝尔化学奖。
结构化学家Hodgkin教授，是一名女科学家，也是继居里夫人母女二人后，第三位获得诺贝尔化学奖的女性科学家。
Hodgkin教授利用X射线衍射法，在测定维生素B1 的结构之前，还完成了对青霉素等天然活性物质的结构测定。
Hodgkin教授还是首位在国际学术大会上介绍中国科学家成功分析胰岛素结构的科学家。她曾经8次访问中国，可谓是中国人的老朋友了。
Hodgkin教授发现，维生素B12 的结构复杂、独特、巧妙。相对分子量1355.38，是除了聚合物以外，分子量最大的天然产物。
维生素B12呈现出八面体的结构，4个吡咯结构“拱卫”着一个金属钴原子，形成一个平面的咕啉环结构，在咕啉环的轴向上，还会有相应的配基存在。配基是羟基，形成羟基钴胺；配基是脱氧腺苷，形成腺苷钴胺；配基是氰基，形成氰钴胺；配基是甲基的话，就形成了甲基钴胺。
这个甲基钴胺，听起来有些耳熟对吧。对了，甲钴胺是也！甲钴胺实际上就是维生素B12 的衍生物之一。
Hodgkin教授将维生素B1 的结构给解析得清清楚楚，就像是一幢宏伟的建筑，图纸都画清楚了。接下来的活儿，就该是想办法进行人工合成了。
两项诺贝尔奖级的成就做背书，方才完成了维生素B12的合成
为什么要合成维生素B12？从生牛肝中提取不好吗?
产量还是太低啊，除了恶性贫血，维生素B12 还在很多疾病的治疗中起着积极作用，但牛肝的供给量有限，人工合成还是有必要。
更重要的是，人类的好奇心，是人类进步的动力和源泉。既然这个世界上有维生素B12 这种物质，为什么就不能够合成出来呢？
20世纪60年代，这项任务被交给了美国著名有机化学家Woodward。
Woodward教授在接受这项任务的时候，已经是有机化学届的大牛级人物。他在1952年提出的二茂铁的夹心式结构，获得了1965年的诺贝尔化学奖。
Woodward面对这个复杂的分子结构，构思采用会聚合成的方法进行合成，也就是将维生素B12 的结构劈成几个片段，分别先把片段合成好，完成之后，像是做拼图，拼接到一起，得到最终的目标产物。
说起来简单，摊子一铺开，大得不得了：Woodward组织了全球14个国家的100多位化学家，进行VB12的合成工作。
看这阵势，这活儿是不是很快就能完成工作了呢？
11年过去了，11年啊，1972年，终于宣布，维生素B12 的全合成，完成！
在这项研究的进行过程中，Woodward参照了日本化学家福井谦一提出的“边界电子论”，和他的学生兼助手Hoffman一起，提出了分子轨道对称守恒原理。分子轨道理论的创立，使Hoffman和福井谦一共同获得了1981年诺贝尔化学奖。
获奖者中，怎么没有Woodward呢？因为1981年，伍德沃德已去世2年。如果Woodward能多活上2年，他极有可能会成为少数两次获得诺贝尔奖金的科学家。
单单研究怎么去合成维生素B12，就和两项诺贝尔化学奖息息相关。
对了，最后需要特地说明：
虽然维生素B12结构复杂、精妙，但是所有的动物、植物都没有办法合成维生素B12，只有小小的微生物才能合成。人体肠道内的微生物 ，也具备一定的合成维生素B12的能力。
现在药用的维生素B12，已经摒弃了化学合成的方法，回归到微生物发酵法，利用特定的工业菌株来生产人类治疗疾病用的维生素B12。
下一次，继续讲药店里的维生素B12。
参考文献：
[1]付炎,李力更,王于方,王磊,史清文.天然药物化学史话:维生素B12[J].中草药,2015,46(9):1259-1264.
[2]傅杰青.特定历史条件下的机遇因素——1934年生理学或医学诺贝尔奖获奖项目的思索[J].医学与哲学,1987(12):51-53.
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