第一任指揮使在歷史上沒有明文記載，不過有錦衣衛指揮使名分的第一人是毛驤，毛驤製造了胡惟庸死後的牽連大案，最後自己也被朱元璋為了平息眾怒而殺頭。
第二任是蔣瓛(huán)，歷史上藍玉謀反的罪證就是他秘密稟告朱元璋的，《明史》（卷134）：“二十六年二月，錦衣衛指揮蔣瓛告玉謀反，下吏鞫訊。獄辭雲：“玉同景川侯曹震、鶴慶侯張翼、舳艫侯朱壽、東莞伯何榮及吏部尚書詹徽、戶部侍郎傅友文等謀為變，將伺帝出耤田舉事。”獄具，族誅之。列侯以下坐黨夷滅者不可勝數。手詔佈告天下，條列爰書為《逆臣錄》。至九月，乃下詔曰：“藍賊為亂，謀洩，族誅者萬五千人。自今胡黨、藍黨概赦不問。”藍玉案之後也被朱元璋賜死。此後到建文時代都沒有常設。
第三任是明成祖時的紀綱，一度成為權焰熏天的權臣。永樂十三年（1415年），他將《永樂大典》總裁官解縉置於雪地凍死。永樂十四年（1416年）因為支持漢王奪嫡被殺。清張廷玉評：“綱善騎射，便辟詭黠，善鉤人意向”。
明英宗時，錦衣衛指揮使是劉勉和徐恭，《明史》記載他們“皆謹飭”。王振上位後，提拔親信馬順作了錦衣衛指揮使，明英宗被俘後，作為王黨“餘孽”被活生生的打死在朝堂上。
明景泰時，盧忠當了指揮使，指揮了一把景泰朝的“金刀案”，撲朔迷離之後，盧忠甚至裝瘋，一把刀引發的血案被內閣和司禮監聯手壓了下去。“奪門之變”後的指揮使是逯杲（lù gǎo），史載其性強鷙，曾摘群臣細故稱帝意。公然索賄，胡亂按罪，被準備謀反的曹吉祥（曹公公？！）的侄子曹欽發現了無間身份後砍了，為事業獻身。接任的是門達，也不是好人。
明憲宗繼位後流放廣西。不過天順朝最出名的指揮使是皇帝的大恩人袁彬，《明史》評：夫始之不能制其不出，出不能使之早旋，枕藉疆場，無益於敗。然值倉皇奔潰之時，主辱臣死，誌異偷生，亦可無譏於傷勇矣。明朝只有他服侍了兩代皇帝且皆是正牌衛使。去世時官爵為光祿大夫、上柱國、左軍都督，為帝國超一品的大員，連母親和妻子都是一品誥命。另一位在同期做過錦衣衛指揮使的是蒙古人哈銘，他和袁彬是唯二與英宗在“土木之變”後共患難的。還留下一本回憶錄《正統臨戎錄》。
憲宗朝的第一位指揮使是萬貴妃的弟弟萬通。後繼者朱驥持獄公正，風評不錯。弘治朝的牟斌也是個厚道人。
正德朝時，錦衣衛指揮使石文義與張採攀附劉謹，劉瑾倒臺後也被處死。接任指揮使的是錢寧，錢寧從小被太監義父“嬖之”。做御前侍衛時更是跟武宗同睡一張床，後來被武宗皇帝親近江彬扳倒。江彬繼任錦衣衛指揮使和武宗皇帝也是“出入豹房，同臥起”，且同時兼管東廠。武宗死後，江彬也被殺。
嘉靖朝錦衣衛指揮使更迭很快，朱宸、駱安、王佐、陳寅都是嘉靖在安陸興王府的舊部。之後就是陸炳，他是嘉靖奶孃的兒子，而且還於火災中救過嘉靖的命，居官並無過甚之惡跡，並且對士大夫折節有禮，不曾陷害一人，為朝士所稱。明代唯一的以三公兼三孤，中年暴斃。
嘉靖三十九年接任的是朱希忠，他是“靖難”功臣朱能的後人，襲封成國公。萬曆朝張居正時代的指揮使是劉守有，他是名臣子弟，出身好。後期是駱思恭，到天啟四年，在“移宮案”中出了大力，可惜被魏忠賢陷害。接任指揮使的是田爾耕。
崇禎皇帝繼位後完結。接任的是駱思恭的兒子駱養性。多爾袞入京時降清，任天津總督，請豁免明季加派錢糧，未允。又因擅自迎接南明弘光帝使臣左懋第而革職，但仍加太子太傅、左都督。後授浙江掌印都司。不久逝世。之後是吳孟明，緩於害人而急於得賄。
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