免疫治疗又开辟新大陆！KEYNOTE-189打开肺癌一线治疗大门。
作者丨Chemo
来源丨医学界肿瘤频道
突然想起来，界哥好久没有聊一聊免疫治疗了。免疫治疗作为一个“绯闻导体”，一直是众说纷纭，死忠粉觉得免疫治疗是一匹黑马或逆转命运的诺亚方舟；黑粉则认为免疫治疗看着风光无限，背地里可容易触礁哦，万一摊上严重不良反应，诺亚方舟就要变成泰坦尼克号了。
这也是界哥不敢轻易大嘴巴，发表观点的原因之一。之二嘛，我当然不能说是因为我懒。
尽管一直争议不断，免疫治疗在肺癌领域还是取得了长足的进步。对于无EGFR/ALK敏感突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），PD-1和PD-L1抑制剂已被证明是有效治疗药物，目前，帕姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗已被批准用于该类患者二线治疗。对于PD-L1强阳性（≥50%）的患者，帕姆单抗甚至已经取代化疗晋级一线治疗选择。
听起来超棒的，帕姆单抗简直是救世主一样的存在！但现实是，PD-L1强阳性的患者很少的啦，你又没有中彩票的命，还是乖乖回去化疗吧。
不过今天这篇研究呢，更是放大胆量，一线化疗差强人意，但又别无他选，那化疗联合下免疫抑制剂会怎么样？
这项发表于NEJM的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-189，就比较了培美曲塞+铂类化疗方案联合或不联合帕姆单抗用于无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期初治非鳞状NSCLC患者的治疗效果。结果显示，在标准化疗培美曲塞+铂类基础上加用帕姆单抗，可显著延长患者总生存期和无进展生存期。
一
看曲线就知道，生存获益超赞的！
事实上，这并不是第一项做出这种联合方案尝试的研究。此前，一项II期临床试验KEYNOTE-021G已表明，卡铂+培美曲塞化疗方案中增加帕姆单抗能显著增强肿瘤的客观缓解率，并延长患者无进展生存期。依据KEYNOTE-021G试验数据，帕姆单抗联合培美曲塞+卡铂已获批用于初治无EGFR/ALK突变的非鳞状晚期NSCLC一线治疗。
但鉴于KEYNOTE-021仅是一项II期临床试验，本次Ⅲ期临床试验KEYNOTE-189可以说为帕姆单抗联合化疗跻身一线提供了强有力的证据。
表1 所有入组患者的基本人口特征和疾病特征
该研究采用双盲、安慰剂对照方式。从2016年2月26日至2017年3月6日期间，研究者对来自16个国家126个地区的965名患者进行了纳入筛选，最终入组了118个地区的616名患者。
所有入组患者均为无EGFR/ALK驱动基因突变的转移性非鳞状NSCLC患者，均从未接受过转移性的全身治疗，且ECOG评分在0-1之间，PD-L1状态已知。排除有症状的脑转移患者，及需要给予糖皮质激素的感染性肺炎患者。
入组患者被随机分配到帕姆单抗（200 mg）联合组（410名）和安慰剂联合组（206名）。两组患者的人口特征和疾病特征基本平衡，不过帕姆单抗联合组的男性患者比例较安慰联合剂组稍高一点（62.0% vs. 52.9%）。
两组患者均接受每3周一次静脉内给药，持续35个周期。此外，所有的患者都按要求接受了顺铂（75 mg/m2）或卡铂（AUC，每分钟5mg/ml）加培美曲塞（500 mg/m2）化疗方案，每3周一次静脉内给药，4个周期后序贯培美曲塞（每三周一次，500 mg/m2，每3周一次）。
帕姆单抗联合组和安慰剂联合组中位治疗时间分别为7.4个月和5.4个月，中位随访时间为10.5个月。主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要研究终点为反应率、反应时间和安全性。
帕姆单抗联合组显著延长患者总生存
图1 帕姆单抗组和安慰剂组患者的总生存数据
分析数据显示：
帕姆单抗联合组12个月预计总生存率为69.2%，安慰剂联合组为49.4%。
帕姆单抗联合组的中位OS未到达终点，安慰剂组中位OS为11.3个月，
死亡风险比（HR）为0.49。在所有的亚组分析中，帕姆单抗联合组均表现惊人，显著降低患者死亡风险（HR＜1）。
图2 PD-L1表达率不同的患者的总生存数据
对不同PD-L1表达率的患者进行亚组分析发现：
PD-L1表达率≥50%的患者，12个月生存率高达73.0%，而安慰剂组仅为
48.1%，两者相差24.9%。PD-L1表达率在1%-50%的患者，帕姆单抗联合组和安慰剂组的12个月生存率依然拉开差距，分别为71.5%和50.9%。
即便是PD-L1表达率≤1%的患者，总生存期仍然观察到显著延长，帕姆单抗联合组12个月生存率为61.7%，而安慰剂组为52.2%。
帕姆单抗联合组无进展生存期显著延长
图3 帕姆单抗组和安慰剂组患者的无进展生存数据
帕姆单抗联合组中位无进展生存期为8.8个月，安慰剂联合组为4.9个月。
截至研究结束依然存活，且12个月内无疾病进展的患者，帕姆单抗联合组中占34.1%，安慰剂联合组中占17.3%。
在所有的亚组分析中，帕姆单抗联合组疾病进展或死亡的风险均小于安慰剂联合组（风险比HR值均小于1）。
图4 PD-L1表达率不同的患者的无进展生存数据
其中PD-L1表达率不同的亚组分析中：
PD-L1表达率≤1%时，帕姆单抗联合组疾病进展或死亡的风险比为0.75；
PD-L1表达率在1%-50%之间时，帕姆单抗联合组疾病进展或死亡的风险比为0.55；
PD-L1表达率≥50%时，帕姆单抗联合组疾病进展或死亡的风险比低至0.36。
也就是说，无论PD-L1表达率如何，帕姆单抗联合组均显著降低患者疾病进展或死亡风险，且PD-L1表达率越高，患者疾病进展或死亡风险越低。
帕姆单抗联合组显著增加肿瘤缓解率
肿瘤缓解率采用双盲、独立的中央放射检查评估。结果显示：
帕姆单抗联合组的肿瘤总缓解率为47.6%，而安慰剂联合组中肿瘤缓解率仅为18.9%。
在疾病控制率（包括病理完全缓解、部分缓解和病情稳定）中，帕姆单抗联合组达到84.6%，安慰剂联合组为70.4%。
帕姆单抗联合组的中位持续缓解时间为11.2个月，而安慰剂组仅为7.8个月。
在PD-L1表达率不同的各亚组中，帕姆单抗联合组的肿瘤缓解率均高于安慰剂组 ，且在PD-L1表达率≥50%的亚组中，帕姆单抗联合组的肿瘤缓解率高出安慰剂组达38.5个百分点（61.4% vs. 22.9%）。
帕姆单抗联合组不良反应略多
表2 帕姆单抗组和安慰剂组患者的不良反应
在帕姆单抗联合组和安慰剂联合组中，分别有99.8%和99.0%的患者出现了不良反应事件。其中，3级或3级以上不良反应发生比例分别达到
67.2%和65.8%。由于不能耐受不良反应而停止所有试验药物的患者，在帕姆单抗联合组和安慰剂联合组中分别占13.8%和7.9%。
在不良反应引起的死亡事件中，帕姆单抗联合组共出现27例，占比6.7%；安慰剂联合组共出现12例，占比5.9%。
在两组患者中，最常见的不良反应均为恶心、贫血和疲劳。唯一不同的是，腹泻和皮疹大多发生在帕姆单抗联合组。
在帕姆单抗联合组和安慰剂组中，发生比例在10%以上的3级或3级以上不良反应包括贫血（16.3% vs. 15.3%），中性粒细胞减少症（15.8% vs. 11.9%）。
值得注意的是，帕姆单抗联合组中3级或3级以上发热性中性粒细胞减少症发生较安慰剂组更频繁。
急性肾损伤在帕姆单抗联合组中也较安慰剂组更为常见（5.2% vs. 0.5%）。
免疫相关不良反应事件
帕姆单抗联合组共有92名患者出现
免疫相关不良反应事件，占比22.7%；安慰剂组很神奇，竟然也有24名患者出现免疫相关不良反应事件，占比11.9%。3级或3级以上免疫相关不良反应事件在帕姆单抗联合组和安慰剂组发生率分别为8.9%和4.5%。
整个试验中，共出现3例免疫相关性死亡（均为免疫相关性肺炎），均来自帕姆单抗联合组。
二
你那么厉害，毒副作用能不能控制下？
在这项Ⅲ期临床试验中，帕姆单抗联合培美曲塞+铂类为基础的标准化疗方案，显著延长了无EGFR或ALK敏感突变的转移性非鳞状NSCLC患者的总生存期和无进展生存期，疾病进展和死亡风险降低了约50%。
结合之前KEYNOTE-021的研究结果，本次KEYNOTE-189再次为免疫抑制剂进驻驱动基因阴性非鳞状NSCLC一线治疗，延长患者生存期，增添了循证依据。且令人鼓舞的是，这种生存获益并不依赖PD-L1的阳性表达，即便PD-L1表达率≤1%，生存获益依然存在。而如果PD-L1表达率≥50%，那么恭喜你，你的生存获益将更显著。
KEYNOTE-189也促成了帕姆单抗在非鳞晚期NSCLC治疗中的全面布局。我们在文首已经提过，帕姆单抗已获批准用于治疗无EGFR/ALK敏感突变的非鳞状晚期NSCLC，既涉及二线，也涉及一线。在KEYNOTE-189之后，这类患者中PD-L1表达率低的患者除了二线帕姆单抗单药，也总算可以选择一线帕姆单抗联合化疗。
不过虽然获益多多，不良反应仍然要引起重视。像腹泻、皮疹、发热性中性粒细胞减少，以及急性肾损伤，帕姆单抗联合组发生率均偏高。除此之外，免疫相关性不良反应的管理也应该引起重视。
好了，一路严肃下来，总算可以松口气了，研究是好研究，就是费脑子。希望免疫治疗的路越走越宽，惠及更多的人喽！
想要原文献可以给界哥留言哦！
参考文献：
Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018.
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