免疫治療又開闢新大陸！KEYNOTE-189打開肺癌一線治療大門。
作者丨Chemo
來源丨醫學界腫瘤頻道
突然想起來，界哥好久沒有聊一聊免疫治療了。免疫治療作為一個“緋聞導體”，一直是眾說紛紜，死忠粉覺得免疫治療是一匹黑馬或逆轉命運的諾亞方舟；黑粉則認為免疫治療看著風光無限，背地裡可容易觸礁哦，萬一攤上嚴重不良反應，諾亞方舟就要變成泰坦尼克號了。
這也是界哥不敢輕易大嘴巴，發表觀點的原因之一。之二嘛，我當然不能說是因為我懶。
儘管一直爭議不斷，免疫治療在肺癌領域還是取得了長足的進步。對於無EGFR/ALK敏感突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），PD-1和PD-L1抑制劑已被證明是有效治療藥物，目前，帕姆單抗、納武單抗、阿特珠單抗已被批准用於該類患者二線治療。對於PD-L1強陽性（≥50%）的患者，帕姆單抗甚至已經取代化療晉級一線治療選擇。
聽起來超棒的，帕姆單抗簡直是救世主一樣的存在！但現實是，PD-L1強陽性的患者很少的啦，你又沒有中彩票的命，還是乖乖回去化療吧。
不過今天這篇研究呢，更是放大膽量，一線化療差強人意，但又別無他選，那化療聯合下免疫抑制劑會怎麼樣？
這項發表於NEJM的Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-189，就比較了培美曲塞+鉑類化療方案聯合或不聯合帕姆單抗用於無EGFR/ALK驅動基因突變的晚期初治非鱗狀NSCLC患者的治療效果。結果顯示，在標準化療培美曲塞+鉑類基礎上加用帕姆單抗，可顯著延長患者總生存期和無進展生存期。
一
看曲線就知道，生存獲益超讚的！
事實上，這並不是第一項做出這種聯合方案嘗試的研究。此前，一項II期臨床試驗KEYNOTE-021G已表明，卡鉑+培美曲塞化療方案中增加帕姆單抗能顯著增強腫瘤的客觀緩解率，並延長患者無進展生存期。依據KEYNOTE-021G試驗數據，帕姆單抗聯合培美曲塞+卡鉑已獲批用於初治無EGFR/ALK突變的非鱗狀晚期NSCLC一線治療。
但鑑於KEYNOTE-021僅是一項II期臨床試驗，本次Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-189可以說為帕姆單抗聯合化療躋身一線提供了強有力的證據。
表1 所有入組患者的基本人口特徵和疾病特徵
該研究採用雙盲、安慰劑對照方式。從2016年2月26日至2017年3月6日期間，研究者對來自16個國家126個地區的965名患者進行了納入篩選，最終入組了118個地區的616名患者。
所有入組患者均為無EGFR/ALK驅動基因突變的轉移性非鱗狀NSCLC患者，均從未接受過轉移性的全身治療，且ECOG評分在0-1之間，PD-L1狀態已知。排除有症狀的腦轉移患者，及需要給予糖皮質激素的感染性肺炎患者。
入組患者被隨機分配到帕姆單抗（200 mg）聯合組（410名）和安慰劑聯合組（206名）。兩組患者的人口特徵和疾病特徵基本平衡，不過帕姆單抗聯合組的男性患者比例較安慰聯合劑組稍高一點（62.0% vs. 52.9%）。
兩組患者均接受每3週一次靜脈內給藥，持續35個週期。此外，所有的患者都按要求接受了順鉑（75 mg/m2）或卡鉑（AUC，每分鐘5mg/ml）加培美曲塞（500 mg/m2）化療方案，每3週一次靜脈內給藥，4個週期後序貫培美曲塞（每三週一次，500 mg/m2，每3週一次）。
帕姆單抗聯合組和安慰劑聯合組中位治療時間分別為7.4個月和5.4個月，中位隨訪時間為10.5個月。主要研究終點為總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），次要研究終點為反應率、反應時間和安全性。
帕姆單抗聯合組顯著延長患者總生存
圖1 帕姆單抗組和安慰劑組患者的總生存數據
分析數據顯示：
帕姆單抗聯合組12個月預計總生存率為69.2%，安慰劑聯合組為49.4%。
帕姆單抗聯合組的中位OS未到達終點，安慰劑組中位OS為11.3個月，
死亡風險比（HR）為0.49。在所有的亞組分析中，帕姆單抗聯合組均表現驚人，顯著降低患者死亡風險（HR＜1）。
圖2 PD-L1表達率不同的患者的總生存數據
對不同PD-L1表達率的患者進行亞組分析發現：
PD-L1表達率≥50%的患者，12個月生存率高達73.0%，而安慰劑組僅為
48.1%，兩者相差24.9%。PD-L1表達率在1%-50%的患者，帕姆單抗聯合組和安慰劑組的12個月生存率依然拉開差距，分別為71.5%和50.9%。
即便是PD-L1表達率≤1%的患者，總生存期仍然觀察到顯著延長，帕姆單抗聯合組12個月生存率為61.7%，而安慰劑組為52.2%。
帕姆單抗聯合組無進展生存期顯著延長
圖3 帕姆單抗組和安慰劑組患者的無進展生存數據
帕姆單抗聯合組中位無進展生存期為8.8個月，安慰劑聯合組為4.9個月。
截至研究結束依然存活，且12個月內無疾病進展的患者，帕姆單抗聯合組中佔34.1%，安慰劑聯合組中佔17.3%。
在所有的亞組分析中，帕姆單抗聯合組疾病進展或死亡的風險均小於安慰劑聯合組（風險比HR值均小於1）。
圖4 PD-L1表達率不同的患者的無進展生存數據
其中PD-L1表達率不同的亞組分析中：
PD-L1表達率≤1%時，帕姆單抗聯合組疾病進展或死亡的風險比為0.75；
PD-L1表達率在1%-50%之間時，帕姆單抗聯合組疾病進展或死亡的風險比為0.55；
PD-L1表達率≥50%時，帕姆單抗聯合組疾病進展或死亡的風險比低至0.36。
也就是說，無論PD-L1表達率如何，帕姆單抗聯合組均顯著降低患者疾病進展或死亡風險，且PD-L1表達率越高，患者疾病進展或死亡風險越低。
帕姆單抗聯合組顯著增加腫瘤緩解率
腫瘤緩解率採用雙盲、獨立的中央放射檢查評估。結果顯示：
帕姆單抗聯合組的腫瘤總緩解率為47.6%，而安慰劑聯合組中腫瘤緩解率僅為18.9%。
在疾病控制率（包括病理完全緩解、部分緩解和病情穩定）中，帕姆單抗聯合組達到84.6%，安慰劑聯合組為70.4%。
帕姆單抗聯合組的中位持續緩解時間為11.2個月，而安慰劑組僅為7.8個月。
在PD-L1表達率不同的各亞組中，帕姆單抗聯合組的腫瘤緩解率均高於安慰劑組 ，且在PD-L1表達率≥50%的亞組中，帕姆單抗聯合組的腫瘤緩解率高出安慰劑組達38.5個百分點（61.4% vs. 22.9%）。
帕姆單抗聯合組不良反應略多
表2 帕姆單抗組和安慰劑組患者的不良反應
在帕姆單抗聯合組和安慰劑聯合組中，分別有99.8%和99.0%的患者出現了不良反應事件。其中，3級或3級以上不良反應發生比例分別達到
67.2%和65.8%。由於不能耐受不良反應而停止所有試驗藥物的患者，在帕姆單抗聯合組和安慰劑聯合組中分別佔13.8%和7.9%。
在不良反應引起的死亡事件中，帕姆單抗聯合組共出現27例，佔比6.7%；安慰劑聯合組共出現12例，佔比5.9%。
在兩組患者中，最常見的不良反應均為噁心、貧血和疲勞。唯一不同的是，腹瀉和皮疹大多發生在帕姆單抗聯合組。
在帕姆單抗聯合組和安慰劑組中，發生比例在10%以上的3級或3級以上不良反應包括貧血（16.3% vs. 15.3%），中性粒細胞減少症（15.8% vs. 11.9%）。
值得注意的是，帕姆單抗聯合組中3級或3級以上發熱性中性粒細胞減少症發生較安慰劑組更頻繁。
急性腎損傷在帕姆單抗聯合組中也較安慰劑組更為常見（5.2% vs. 0.5%）。
免疫相關不良反應事件
帕姆單抗聯合組共有92名患者出現
免疫相關不良反應事件，佔比22.7%；安慰劑組很神奇，竟然也有24名患者出現免疫相關不良反應事件，佔比11.9%。3級或3級以上免疫相關不良反應事件在帕姆單抗聯合組和安慰劑組發生率分別為8.9%和4.5%。
整個試驗中，共出現3例免疫相關性死亡（均為免疫相關性肺炎），均來自帕姆單抗聯合組。
二
你那麼厲害，毒副作用能不能控制下？
在這項Ⅲ期臨床試驗中，帕姆單抗聯合培美曲塞+鉑類為基礎的標準化療方案，顯著延長了無EGFR或ALK敏感突變的轉移性非鱗狀NSCLC患者的總生存期和無進展生存期，疾病進展和死亡風險降低了約50%。
結合之前KEYNOTE-021的研究結果，本次KEYNOTE-189再次為免疫抑制劑進駐驅動基因陰性非鱗狀NSCLC一線治療，延長患者生存期，增添了循證依據。且令人鼓舞的是，這種生存獲益並不依賴PD-L1的陽性表達，即便PD-L1表達率≤1%，生存獲益依然存在。而如果PD-L1表達率≥50%，那麼恭喜你，你的生存獲益將更顯著。
KEYNOTE-189也促成了帕姆單抗在非鱗晚期NSCLC治療中的全面佈局。我們在文首已經提過，帕姆單抗已獲批准用於治療無EGFR/ALK敏感突變的非鱗狀晚期NSCLC，既涉及二線，也涉及一線。在KEYNOTE-189之後，這類患者中PD-L1表達率低的患者除了二線帕姆單抗單藥，也總算可以選擇一線帕姆單抗聯合化療。
不過雖然獲益多多，不良反應仍然要引起重視。像腹瀉、皮疹、發熱性中性粒細胞減少，以及急性腎損傷，帕姆單抗聯合組發生率均偏高。除此之外，免疫相關性不良反應的管理也應該引起重視。
好了，一路嚴肅下來，總算可以鬆口氣了，研究是好研究，就是費腦子。希望免疫治療的路越走越寬，惠及更多的人嘍！
想要原文獻可以給界哥留言哦！
參考文獻：
Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018.
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