近年來，腫瘤免疫治療取得了巨大的突破，為腫瘤患者帶來了福音。在結直腸癌（CRC）中?冷腫瘤?和?熱腫瘤?一直是免疫治療關注的熱點問題。今年有研究顯示免疫治療可使?冷腫瘤?轉變為?熱腫瘤?，這是否意味著結直腸癌免疫治療時代的到來？免疫治療的未來發展方向又在哪裡？
Q
2019ESMO會議上，針對結直腸癌的免疫治療有哪些值得關注的更新要點？
免疫治療是目前腫瘤治療非常熱門的話題。
今年ESMO會議大會口頭報告唯一的免疫治療是關於TLR9（Toll Like Receptor 9）的研究。TLR9是一種新型的免疫治療抑制劑，通過皮下注射讓皮膚中的 DC（樹突狀細胞）聚集，並刺激其增生，改善免疫環境增強免疫功能，從而達到治療的作用。研究入組的患者全部是 MSS 型，從免疫學的結果來看，TLR9 似乎可以把冷腫瘤變為熱腫瘤。但是與安慰劑組相比，其生存期不但沒有延長反而降低了。
此前的 ASCO 會議上，有一些讓人非常驚豔的研究，如放療聯合 PD-1 單抗、小分子 TKI聯合 PD-1 單抗等，但這些研究在 ESMO 會議上未做數據更新。對於 MSI-H 型的結直腸癌來說，已經有很多成功的研究證實了免疫治療的療效，不管是 CheckMate 系列，還是 KEYNOTE 系列，可能因為數據比較成熟，所以在 ESMO上也沒有數據更新。
Q
目前MSI-H 型的結直腸癌的免疫治療有了很多可喜的進展？
2015 年 KEYNOTE-016 研究首次證實 PD-1 單抗在 MSI-H 晚期結直腸癌中的療效。隨後 CheckMate 系列針對 PD-1 單抗在 MSI-H 結直腸癌中的應用進行了更詳實的探索。
其中，CheckMate 142 設計了最經典的研究，解決的問題也是非常有臨床前瞻性的。研究共分三個組，入組的都是 MSI-H 型患者。
CheckMate 142 想解決的一個問題是：與單藥納武利尤單抗（Nivolumab）相比，雙藥是否更優？
研究用到了兩個免疫抑制劑，PD-1 單抗（納武利尤單抗）和 CTLA-4 單抗（Ipilimumab），從免疫作用的機制來講，兩者是有協同效應的——一個針對淋巴細胞，一個針對淋巴細胞跟腫瘤細胞之間的介質。所以在研究中，一組就是對晚期末線所有標準治療失敗的 MSI-H 患者單藥使用納武利尤單抗，另一組就是納武利尤單抗+Ipilimumab。
CheckMate 142 想解決的另一個問題是：如果初診就是晚期 MSI-H 型腸癌患者，直接使用雙免疫檢查點抑制劑作為一線治療是否可行？
研究者非常大膽地設計了第三組研究，即晚期 MSI-H 型腸癌患者不使用化療，直接採用雙免疫檢查點抑制劑治療。
研究結果表明，三個組的結果都是陽性的，且與單藥比較，雙藥無論是應答率，還是 PFS、OS 確實有所提高。
在人的免疫力更好的情況下，理論上免疫治療更容易起效。而 CheckMate 142 的第三組已經證明了這一點，提示免疫治療如果不考慮經濟成本且能夠處理免疫治療帶來的毒性，那麼聯合用藥好過單藥，越早用可能好過越晚用。
Q
與熱腫瘤相比，冷腫瘤的免疫治療研究進展相對較慢，關於免疫治療在MSS型結直腸癌的進展又是怎麼樣的？
在結直腸癌中，95% 的晚期腸癌都是 MSS 型。對這些病人，免疫治療與抗血管生成藥物聯合、或其他的靶向聯合，都沒有得到令人滿意的結果。直到 2019 年 6 月份，美國召開的 ASCO 上才有兩項突破，這讓我們看到了冷腫瘤免疫治療的曙光。
第一個突破是通過放療增敏。通過放療照射腫瘤病灶把腫瘤細胞物理殺死，腫瘤細胞會發散出很多新抗原，新抗原就會刺激機體免疫細胞，從而變成熱腫瘤，同期再應用免疫治療。所以，當全身治療不可行的情況下，通過局部治療增敏，把冷腫瘤變為熱腫瘤，這可能會是未來值得關注的話題。
另外一個更加讓人驚豔的突破則來自於 REGONIVO 研究。這個研究是在日本做的小型研究，採用小分子 TKI 聯合 PD-1 單抗聯合治療，入組 50 名患者，其中胃癌 25 例，腸癌 25 例，共分三組。在 25 例腸癌中，除了一例證明是 MSI-H 型，所有胃癌跟其他的 24 例腸癌全都是 MSS 型。三組分別使用不同劑量的 TKI，瑞戈非尼 80mg、120mg 和 160mg，同時再聯合納武利尤單抗單藥，200mg 固定劑量，三週一次。研究結果令人驚豔，在 25 例胃癌患者和 24 例 MSS 型腸癌患者中均觀察到前所未有的有效率。近期，百時美施貴寶公司與拜耳公司已經宣佈合作，準備在全球啟動一個大型三期臨床研究，專門研究 REGONIVO 模式。
此外，加拿大的一項研究可以給大家一點啟示，研究採用 CTLA-4 單抗聯合 PD-L1 單抗，整體人群有獲益，但 TMB（腫瘤突變負荷）大於 28 的病人生存獲益更為顯著。
Q
結直腸癌免疫治療的臨床有效性正在研究中，其未來的發展前景在哪裡？
對於 MSI-H 患者，免疫治療一定會作為未來一線治療的主流。關於結直腸癌免疫治療的未來，我認為主要是兩個方向：能不能更好和能不能更早？
並不是所有MSI-H型都有效，能否通過一些檢測使治療更加精準？MSI-H 是一種通過免疫組化或 PCR 的定性分級。簡單來說，如果 PCR 五個位點中有三個位點以上不穩定，就可以叫 MSI-H。很顯然，有三個位點不穩定的 MSI-H，也有五個位點全部不穩定的 MSI-H。而我們發現不同的 MSI-H 可能產生的新抗原是不一樣的。
有研究證明，如果 MSI-H 患者做了突變負荷測定，TMB 高同時又是 MSI-H 的患者，免疫治療療效應當最好；而如果患者是 MSI-H 型但 TMB 不高，也很難從免疫治療裡面獲益。再比如，在肺癌、黑色素瘤裡面，PD-L1 表達對免疫治療有一定幫助，但 PD-L1 在腸癌的表達就很低，所以無法對免疫治療有幫助。因此，MSI-H 型可能就沒有必要再去測 PD-L1。
免疫治療能否在更前線應用也是未來的發展方向。一項荷蘭的 NICHE 研究中已證明， MSI-H 病例在手術前進行兩次免疫治療，兩週後進行手術，腫瘤均有極為明顯的退縮。所以免疫治療應用到更早期、免疫狀態更好的時候，可能療效會更好。
總體來看，到 2019 年結直腸癌的免疫治療有喜有憂。陳列平教授說過一句話：?人類對癌症免疫治療能走多遠，完全取決於我們人類的基礎免疫研究能夠突破到哪一步。?雖然目前臨床醫生無法在基礎方面有所作為，但是我們可以把臨床上發現的問題反饋給基礎科學家，讓他們去探索。等他們的探索有了突破再回到臨床上，最終才能夠讓患者獲益。
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