微生物組是一個極具吸引力的新領域，儘管有人認為目前還沒有達成關於微生物組實際用處的共識，但是這似乎並不能阻止許多勇敢的投資者向該領域投入資金。
但不能否認的是，微生物組療法的轉化存在著一定風險，不過對於合適的投資者而言，如果運氣好的話，可能這一次投資意味著獲得數百萬美元，甚至數十億美元的回報。
微生物組領域究竟是一個怎樣迷人的世界，吸引了哪些創業者，哪些投資人？
今天我們特別編譯了發佈在《福布斯》雜誌上關於微生物組投資相關的文章，希望通過該文一探微生物組行業的究竟，並給產業人士和諸位讀者帶來一點啟發與思考。
走進新世界：便便
胃部劇痛，同時還伴隨持續性腹瀉，在 18 個月裡進行的 7 輪抗生素治療使這位不願透露姓名的年輕男子健康狀況變得更加糟糕。在 2012 年做了膽囊摘除手術後，他遭受了複發性艱難梭菌感染。
醫院的病人非常容易感染艱難梭菌，由於抗生素大量用於疾病的治療，大大削弱了科學家所說的腸道微生物組的抗感染能力。
這名男子說：“它不止影響了我的腸道，我總是感覺筋疲力盡，因此得了嚴重的腦霧，無法集中精力。”
（編者注：腦霧是大腦難以形成清晰思維和記憶的現象, 是在晝夜節律中因過度疲勞而產生的感覺）
絕望中，他研究了可能的治療方法，並發現了關於糞便移植治療感染的文章。但他的胃腸科醫生拒絕進行手術，所以他親自動手了。
他讓他的室友提供了一份糞便樣本，並從 CVS 藥局購買了一個灌腸工具，在攪拌器中攪拌該混合物，然後通過咖啡過濾器完成過濾，把它注入到他的腸道中。結果，就像被一個巫師施了魔法，幾天之內他竟然完全康復了。
（編者提示：糞菌移植具有安全性風險，需要對供體糞菌進行嚴格篩查，不然可能會造成其它感染甚至引發死亡，一定要按照正常程序實施該治療。）
是的，康復了，歡迎來到最有前途的醫學新領域：便便。
科學研究將改變一切
在過去的 15 年裡，越來越多的科學家把研究重點放在病人的“屁股”上，強調了微生物組在人類健康中起到的重要作用。
簡單地說，這個想法就是利用腸道細菌作為藥物。在過去的 5 年裡，超過 5 萬篇科學論文探討了微生物組的影響。各種各樣的腸道細菌似乎可以刺激或抑制人體的免疫反應，而其它細菌似乎可以對抗致病微生物。
前沿研究的浪潮有可能帶來一系列新的療法，而這些療法將極大地減少人類的痛苦，併為該領域的先驅者帶來豐厚的回報。
目前，數十億美元的投資正湧向微生物組醫學領域。
比爾·蓋茨、Salesforce 創始人 Marc Benioff 和硅谷風險投資家 Vinod Khosla 等科技界億萬富翁都在投資微生物組初創公司。
蓋茨、貝尼奧夫和馬克·扎克伯格都捐款支持斯坦福大學、聖路易斯華盛頓大學和加利福尼亞大學舊金山分校等機構的微生物組研究。
成為第一個獲 FDA 批准的由腸道細菌製成的藥物的競爭開始了，但這門科學還很年輕，並且還沒有得到證實。
紐約奧本海默基金的 Mark Breidenbach 表示，“投資者對微生物組公司的投資熱情正在下降，因為大家對微生物組能做什麼還沒有達成共識”。
紐約以醫療保健為重點的投資銀行 Chardan 的合夥人兼醫生 Gbola Amusa 則比較樂觀。他說：“科學研究將改變一切，當證據出來的時候，這些生物科技公司的價值將不是數億美元，而是數十億美元。”
Finch 公司創始人 Mark Smith 位於馬薩諸塞州芬奇的薩默維爾辦公室
Mark Smith 我們才剛開始瞭解微生物組
位於馬薩諸塞州薩默維爾的 Finch Therapeutics 公司是最有前途的微生物組藥物研發公司之一。聯合創始人 Mark Smith 今年 33 歲，是麻省理工學院（MIT）微生物學專業的研究生。
當一名 20 歲左右的艱難梭菌感染患者向他尋求幫助時，“我不得不告訴他，我是微生物學家，不是醫生。”Smith 說。
2013 年，Smith 還在 MIT 的時候，這位病人的痛苦經歷促使他創建了 OpenBiome，類似於人類公共血庫的人類糞便庫。
這家位於馬薩諸塞州劍橋市的非營利組織是世界上第一家提供糞便移植的機構。自建立以來，該機構已經為 1200 家醫院和診所的 53000 多例糞便移植提供了糞便。
受移植需求的啟發，Smith 於 2016 年與他人共同創立了 Finch 公司（以查爾斯·達爾文在加拉帕戈斯群島發現的種類繁多的雀族命名），以研發出一種可獲 FDA 批准的治療艱難梭菌患者的藥丸。
目前，大多數醫生通過結腸鏡進行糞便移植，費用高達 5000 美元。而且該手術未經 FDA 批准，也沒有可靠的保險作為保障。
Smith 和他的 80 名員工住在一個工業園區裡的兩層樓裡，這裡曾是哈佛藝術博物館的行政辦公室和儲藏區。他高大瘦削，有著一雙目光尖銳的藍色眼睛。
萬聖節那天，他穿著一套印有便便表情符號的服裝（“我是一個便便兵”）去辦公室，那裡的複印機也都有像蹲便壺和魔力便便巴士之類的名字。
現在，Finch 公司已經籌集了大量資金，風險投資已經投入 1.3 億美元。Finch 公司還在與東京製藥巨頭武田製藥（Takeda）合作開發治療潰瘍性結腸炎和克羅恩病的藥物，這兩種疾病在全球共有 1000 萬患者。同時，Finch 公司也在研究一種治療自閉症的藥物。
傳統上，科學家們的研究工作從通過小鼠實驗收集的數據開始。而 Finch 公司則正在採取一種“以人為本”的方法，跳過齧齒動物，直接對接受糞便移植後康復的病人的糞便進行分析。
Smith 說： “我們正在研究哪些藥物對病人有效，並從上到下研究如何製造我們的藥物，這叫做反向轉化。”
作為抗艱難梭菌藥物的一種，Finch 公司正在從一名經過仔細篩選的健康捐贈者的糞便樣本中提取 Smith 所說的“全譜”細菌，將其冷凍乾燥，然後放入一個藥丸中。同時，也在研究由 5 到 10 種關鍵細菌組成的簡單藥物。
該公司預計，到 2020 年第二季度末，全譜抗艱難梭菌膠囊的第一階段第 2 次試驗（證明其有效性）的結果將出來。
Smith 說：“儘管科學家們正在研究的微生物組治療方法中只有少數取得了成果，但是這些結果足以對公眾健康產生巨大的影響。”
Vedanta Biosciences 公司聯合創始人兼首席執行官 Bernat Olle
Bernat Olle 微生物組為醫學注入巨大的希望
另一位 MIT 的博士，40 歲的 Bernat Olle 正在經營 Vedanta Biosciences 公司。這是一家總部位於馬薩諸塞州劍橋市且已成立 9 年的微生物組藥物研發公司。
該公司獲得了 1.12 億美元的資金，其中包括來自比爾和梅琳達·蓋茨基金會（Bill & Melinda Gates Foundation）的 1, 000 萬美元。蓋茨的投資用以支持 Vedanta 公司的臨床前研究，旨在開發出一種腸道細菌衍生藥物，以防止發展中國家的兒童營養不良。
近 2 億 5 歲以下兒童面臨消瘦或發育遲緩的問題，每年可造成至少 150 萬人死亡。Olle 說：“營養不良的兒童即使吃飽了也很難長胖。最新研究表明，這是因為他們的腸道菌群發育異常，而有益的腸道菌株可能有助於糾正這種不平衡。”
Vedanta 公司還在與包括百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）在內的兩家大型製藥公司合作，開發旨在提高治療黑色素瘤、結腸直腸癌和胃癌免疫療法的療效藥物。像 Finch 公司一樣，Vedanta 公司正在開發一種治療複發性艱難梭菌的藥物。
在 Vedanta 公司迷宮般的實驗室和儲藏室裡，有一個超大的冷凍櫃，裡面裝著來自四大洲 275 名捐贈者的糞便，其中包括巴布亞新幾內亞的一個土著部落。Vedanta 公司正在從每個樣本中分離並檢測細菌，希望能確定哪種菌株能製造出最有效的藥物。
Olle 是一名身材瘦削的加泰羅尼亞移民。他留著一頭短短的花白頭髮，每天騎自行車上班。2002 年，他來到 MIT 學習化學工程。2007 年，在獲得 MIT 博士學位和斯隆管理學院（Sloan School）MBA 學位後，他加入了波士頓生物科技公司 PureTech Health。
2010 年，在 PureTech 公司的支持下，他與另外 5 位聯合創始人一起創辦了 Vedanta 公司。他們都是科學家，其中包括大名鼎鼎的 Kenya Honda，他是東京慶應義塾大學醫學院的一名微生物學教授。
Honda 發表了一篇開創性的論文，研究腸道細菌與已知可以預防炎症性疾病的調節性 T 細胞之間的關係。
Olle 說：“我們可以把腸道菌群想象成位於腸道之中的聯合國，發揮著和平的力量。Honda 的研究表明，人類 DNA 編碼的細胞受到生活在你體內的細菌的影響。”
Olle繼續解釋：“這項工作迫使我們重新去思考，腸道菌群對於人類來說是什麼意義，我們不僅僅是人類基因組的產物。”
Viome 公司創始人 Naveen Jain
Naveen Jain 要證明微生物組不是巫術或安慰劑
每一場淘金熱都可能會吸引一些“衝動”的玩家。目前，已有超過 6 家初創公司正在使用微生物組作為營銷宣傳語，來推銷糞便分析測試。這種試劑盒，需要消費者們郵寄一小份樣品到實驗室，然後公司會根據分析結果提供出有價值的個性化健康數據和營養建議。
但是大部分科學家們認為，目前還不太可能從一個人的糞便中就得出有用的飲食建議。而為了避免 FDA 的充滿敵意的監督，這些試劑盒銷售商們非常謹慎，不敢做出任何關於診斷或治療特定疾病的具體聲明。
四年前，60 歲的前 InfoSpace 億萬富翁 Naveen Jain 在華盛頓的貝爾維尤（Bellevue）創辦了 Viome 公司，並在網上銷售 119 美元的“腸道智能測試”。在分析了一個豌豆大小的糞便樣本後，它會向客戶發送一份定製的 60 頁報告，其中包括“旨在平衡你的整體微生物組”的飲食建議。
例如，它可能會建議增加食用“超級食物”，如苜蓿芽和鳳尾魚，或者避免食用青豆和康普茶。Jain 說，Viome 公司已經售出了超過 10 萬套試劑盒，而且去年的收入超過了 1500 萬美元。
“Viome 的說法沒有任何科學文獻支持，”加州大學戴維斯分校的微生物學教授 Jonathan Eisen 說，“他們所說的，實際上，是騙人的。” 十幾名 Viome 前員工表示，他們認為該公司出售的產品價值可疑。其中 6 名前員工稱這些食物建議是“偽科學”。
“任何說這種話的人都不瞭解我們的科學是如何運作的，也不瞭解我們是如何提出建議的。”Jain 反駁道，“我的工作不是說服所有人，繼續幫助世界變得更美好才是我的工作。”
1982 年，Jain 從印度移民到美國，1989 年至 1996 年在微軟工作。1996 年，他在貝爾維尤創建了同樣位於貝爾維尤的 InfoSpace 公司，為早期的手機提供互聯網內容。
隨後，他的淨資產激增至 80 億美元，然後在第一次互聯網泡沫破滅時跌至 2.2 億美元。與之而來的是大量的股東訴訟， 在 2002 年底 InfoSpace 董事會解除了他首席執行官的職務。
在離開 InfoSpace 之前，他在華盛頓湖畔買了一棟價值 1300 萬美元的豪宅，離亞馬遜 CEO 傑夫·貝佐斯（Jeff Bezos）和比爾·蓋茨的住所不遠。
儘管沒有科學或醫學背景，Jain 仍然設法從 Benioff 和 Khosla 等投資者那裡籌集到了 7500 萬美元。兩家公司都拒絕就它們在微生物組方面的投資發表評論。
但 Khosla Ventures 的負責人、斯坦福大學的醫學博士和哲學博士 Alex Morgan 認為，Khosla 支持 Viome 的決定與營養建議無關。
相反，他說，公司之所以投資是因為 Viome 聘請了美國能源部洛斯阿拉莫斯國家實驗室的一組科學家。此外，Viome 已經與該實驗室達成協議，取得了一個有價值的技術平臺的授權，該平臺具有檢測微生物生化活性的獨特能力。
所以即使 Jain 賣的是蛇油，Viome 也可能擁有巨大的商業價值。
事實上，英國製藥巨頭葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）在 2019 年 11 月與 Viome 達成了一項專利協議，利用 Viome 的技術幫助開發微生物衍生疫苗。所以，Jain 的投資者可能會賺得盆滿缽滿。
加州理工學院教授 Sarkis Mazmanian
Sarkis Mazmanian 一個正在進行的漫長旅程
在加州帕薩迪納的加州理工學院，47 歲的微生物學家 Sarkis Mazmanian 被認為是微生物組研究的先驅之一。2012 年，麥克阿瑟基金會（MacArthur Foundation）給了他 50 萬美元的“天才”獎助金，以表彰他在微生物組對疾病中的作用方面的研究。
從那以後，他一直在探索人類健康中最為有趣的聯繫之一就是腦-腸軸，他研究的主題是：你肚子裡的微生物會對你的神經系統健康產生直接影響，這對於自閉症、帕金森症和阿爾茨海默症的治療有著深遠的影響。
2008 年，在加入加州理工學院兩年後，Mazmanian 在 Nature雜誌上發表了一篇封面文章，記錄了他成功地治療了帶有人類腸道細菌的小鼠的炎症性腸病。加州理工學院的一位同事，Paul Patterson 正在研究老鼠的自閉症，他發現 60%的自閉症兒童的消化問題可能與腸道菌群有關。
於是，他們開始一起探究人類腸道細菌是否能誘發和改善小鼠的自閉症樣的症狀。但在他們工作早期階段，Patterson 被診斷出患有致命的腦癌。
2014 年 5 月，在加州大學洛杉磯分校（UCLA）Patterson 等待手術的病房裡，Mazmanian 簽署了一份文件，允許 Patterson 入股一家根據他們的實驗開發藥物的公司。Mazmanian 說：“我希望 Patterson 的貢獻能夠得到認可。”Patterson 在第二個月去世。
Mazmanian 在他位於加州理工學院的地下實驗室裡繼續著他們的研究，那裡有 1000 只無菌的老鼠，它們生活在塑料包裝的矩形泡泡裡。在無菌的條件下通過剖腹產進行生產，以確保它們是無菌的。
研究者們用各種腸道微生物給這些動物餵食，以測試哪些細菌會導致小鼠出現與人類帕金森氏症相關的震顫和運動障礙。
在 2016 年，化學博士 David Donabedian 自願籌集資金和研究力量，以推動 Mazmanian 的生物技術企業向前發展。Donabedian 當時是波士頓風險投資公司 Longwood Fund 的合夥人。
Mazmanian 的這家位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆的公司 Axial Biotherapeutics 獲得了 5500 萬美元的資金支持，並擁有 30 名員工。
在 Donabedian 擔任首席執行官期間，Axial 公司正處於研發合成藥物的早期階段，這些藥物由小分子組成。該公司希望這些小分子能吸收某些腸道細菌的副產品(稱為“代謝物”)，這些副產品似乎會加劇自閉症症狀。
同時，該公司還在研發另一種藥物，用於治療許多帕金森氏症患者的消化問題。
在美國，有一百多萬人患有自閉症，而目前還沒有可用於治療的藥物，另有100 萬人患有帕金森氏症。對於這兩種情況，FDA 批准的藥物的價值是什麼?
Donabedian 說：“我不能告訴你它的市場規模到底有多大，但是如果其中一個成功了，它將是巨大的。”
紐約投資銀行 Jefferies 的生物技術分析師 Chris Howerton 就沒有那麼含蓄了。
他說：“如果每一份微生物組論文都能轉化為一種被證明有效的治療方法，它就可能影響到大多數主要疾病的藥物市場。2018 年，僅在美國，這些疾病的總價值就達到了 3500 億美元，微生物組潛在應用的廣度真的很誘人。”
作者｜Susan Adams,Will Yakowicz
翻譯｜朱國利
審校｜617
聯繫人：何雋
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