三陰性乳腺癌(TNBC)約佔所有乳腺癌的10%~15%，其定義為雌激素受體(ER)、孕激素受體(PgR)和人表皮生長因子受體2 (HER2)表達缺失（即陰性）。
化療是TNBC治療的主要手段，但療效往往很短暫。與其他亞型患者相比，轉移性TNBC患者的治療結果仍然較差，中位生存期約為1年。
TNBC中磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT信號通路經常被激活，AKT是多種信號通路的中心節點，促進細胞存活、生長、侵襲和遷移。PTEN是一個非常重要的腫瘤抑制蛋白，能有效拮抗PI3K-AKT信號傳導通路，阻止腫瘤的發生發展。
PI3K-AKT通路的激活與不良預後和耐藥性相關。多項臨床前研究表明，抑制AKT通路可以增加化療用於TNBC的療效，減少耐藥。
Capivasertib (AZD5363)是一種強效、高選擇性、口服活性小分子激酶抑制劑，對AKT1、AKT2和AKT3亞型具有類似的活性，在臨床前TNBC模型中顯示出活性，同時臨床前TNBC模型發現Capivasertib和紫杉烷類藥物之間存在協同作用。
代號：AZD5363
通用名：Capivasertib
靶點：AKT
廠家：阿斯利康
美國首次獲批：尚未獲批
中國首次獲批：尚未獲批
PAKT試驗的目的是評估在沒有接受過轉移性腫瘤治療的轉移性TNBC患者中，添加Capivasertib是否可以增加患者的無進展生存期(PFS)和藥物的抗腫瘤活性，研究還評估了PIK3CA/AKT1/PTEN突變亞組是否獲益更大。
臨床數據
PAKT是一項由研究者主導、安慰劑對照、隨機II期臨床試驗，入組對象均為轉移性三陰性乳腺癌患者。
所有患者隨機分組，分別接受Capivasertib（每日兩次，每次400mg）+紫杉醇（每28天週期的第1、8、15天，每日一次，每次90mg/m2）或安慰劑+紫杉醇治療，直到疾病進展或出現不可耐受的毒性反應。
在意向治療人群中，兩組患者（Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰劑+紫杉醇）的人群特徵為：中位年齡為55.5歲 VS 51.9歲；ECOG評分為0（61.4% VS 68.6%）或1（37.1% VS 31.4%）或2（1.4% VS 0%）；有內臟疾病的患者佔60% VS 77.1%，無內臟疾病的患者佔40% VS 22.9%；腫瘤轉移部位為肝（24.3% VS 30%）或肺（50% VS 64.3%）或骨（41.4% VS 40%）或淋巴結/軟組織（70% VS 72.9%）；轉移部位的數量為<3（52.9% VS 54.3%）或≥3（47.1% VS 45.7%）；既往接受過紫杉烷類藥物治療的患者均佔57.1%，未接受過治療的患者均佔42.9%；接受輔助/新輔助化療的結束時間≤12個月的患者均佔5.7%，>12個月的患者均佔71.4%，未接受過化療的患者均佔22.9%。
接受Capivasertib聯合紫杉醇治療的TNBC患者人群特徵
本次試驗主要觀察終點為無進展生存期（PFS），次要觀察終點為總生存期（OS）、客觀反應率（ORR）、持續反應時間（DOR）、臨床獲益率（CBR）。
試驗結果表明，在意向治療人群中，兩組患者（Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰劑+紫杉醇）的ORR為34.8% VS 28.8%，CBR為41.4% VS 37.1%，中位DOR為7.6個月 VS 7.3個月。
在PIK3CA/AKT1/PTEN突變亞組中，兩組患者（Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰劑+紫杉醇）的ORR為35.3% VS 18.2%，CBR為52.9% VS 27.3%，中位DOR為13.3個月 VS 3.5個月。
接受Capivasertib聯合紫杉醇治療的TNBC患者臨床數據
在意向治療人群中，兩組患者（Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰劑+紫杉醇）的中位PFS為5.9個月 VS 4.2個月；
在PIK3CA/AKT1/PTEN突變亞組中，兩組患者的中位PFS為9.3個月 VS 3.7個月；
在PIK3CA/AKT1/PTEN未突變亞組中，兩組患者的中位PFS為5.3個月 VS 4.4個月。
接受Capivasertib聯合紫杉醇治療的TNBC患者無進展生存期數據
在意向治療人群中，兩組患者（Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰劑+紫杉醇）的中位OS為19.1個月 VS 12.6個月；
在PIK3CA/AKT1/PTEN突變亞組中，兩組患者的中位OS為NR(not reached未達到) VS 10.4個月；
在PIK3CA/AKT1/PTEN未突變亞組中，兩組患者的中位OS為16.6個月 VS 13.2個月。
接受Capivasertib聯合紫杉醇治療的TNBC患者總生存期數據
不良反應
Capivasertib+紫杉醇組患者最常見的不良反應有：腹瀉（72.1%）、疲勞（44.1%）、皮疹（41.2%）、噁心（35.3%）、口腔炎（26.5%）、神經疾病（25%）、感染（22.1%）、食慾下降（20.6%）、嘔吐（19.1%）、斑禿（16.2%）、皮膚乾燥（14.7%）、頭疼（11.8%）、腹痛（10.3%）、味覺障礙（10.3%）……
Capivasertib+紫杉醇組患者最常見的3~4級不良反應有：腹瀉（13.2%）、疲勞（4.4%）、皮疹（4.4%）、感染（4.4%）、嗜中性白血球減少（1.5%）、噁心（1.5%）、口腔炎（1.5%）、神經疾病（1.5%）、嘔吐（1.5%）、高血糖（1.5%）。
接受Capivasertib聯合紫杉醇治療的TNBC患者不良反應
小結
研究顯示，與安慰劑組患者相比，接受Capivasertib聯合治療的患者PFS和OS更長。總體人群中PFS的增長較小，PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者獲益更為明顯，中位PFS延長了5.6個月，中位緩解持續時間延長了9.8個月。
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