病毒:並非我們印象所想象那樣

病毒會不會毀掉宿主,把我們都殺死,導致人類滅絕?不,那是個童話故事,是不會發生的。在進化的角度來說,這是無稽之談。因為如果病毒這麼幹了,它們同時也毀滅了它們賴以生存的根基,它們自己也會隨之滅亡。如果大多數的宿主消失了,變得十分稀少,那麼病毒就無法找到新的宿主。因此如果宿主匱乏,病毒就會做出調整以適應新的宿主類型。“人畜共患病”的危險也在於此。


知名科學家卡琳·默靈通過數十年對病毒的研究,將病毒的實質與人類的關係,以及對人類有何重大影響一一以科學的態度寫了下來,從而使我們對病毒的本質有了正確的認識:病毒並非是我們的大敵,其實很多時候更是我們的朋友。 全書共為12章,從病毒的本質、歷史、家族,及在人類生活中的應用與影響等方面較為全面地講述了病毒,糾正了大多數人之前將病毒完全視為我們敵人的偏見。


病毒:並非我們印象所想象那樣

蒙克《晨曦》


最初的生命是病毒


“事物的源頭肯定既小又簡單”。這個說法似乎很合理,不過也僅僅是一種信念而已。細菌或古細菌的基因組約有一百萬個核苷酸組成,這對於原始生命來說實在是太過巨大了。我正是這麼想的,原始生命肯定比這更小,更原始,也許只是幾個分子的混合物,就像達爾文提出的、現在經常被引用的“溫暖的小水塘”。作為最初的生物分子,這些RNA可能就是生命之樹的開端。


巨病毒的發現,有力地支持了巨病毒是最初的生命這一觀點,不過這略有偏頗,畢竟他們太大了,不可能是最原始的生命。最開始的RNA在某種意義上說是一種裸露的病毒,更確切的說,是一種類病毒。這種RNA類病毒至今還和我們的細胞息息相關。(詳見後文)


病毒從很久遠的時候就存在地球上了,他們遍及每一個生命,無一例外;病毒不是從實驗室逃出去或者是通過傳染病傳播開的,這都不能解釋病毒在全球範圍內的廣泛存在。畢竟,地球上有180萬種已知的生物,而未知生物卻有10倍之多,這還沒把細菌算進去。包括我在內的研究人員不停地搜尋,怎麼也找不到一個沒有病毒的地方。我沒見過一個沒有病毒的生態系統——或許有一個,那就是秀麗隱杆線蟲(C. elegans)。該線蟲有著最強悍的抗病毒系統!因此,它肯定曾經經歷過病毒,因為病毒防禦系統就來自病毒本身。(詳見後文)


達爾文對生命起源的看法是什麼?他十分謹慎,在1871年寫給一位朋友,時任倫敦基尤皇家植物園館長約瑟夫·達爾頓·胡克(Joseph Dalton Hooker)的一封信裡,他寫道,“人們常說,產生第一個生物所需的所有條件現在就有,這是可能的。但是如果(啊!這個如果是多麼的牽強!)我們可以設想有一些溫暖的小池塘,裡面有各種各樣的氨和磷酸鹽,有光、熱、電等等的存在,蛋白質可以很容易的化學合成,然後再進行更復雜的變化。如果這發生在今天的話,這些蛋白質啊簡單的生物啊什麼的,馬上就會被吞噬吸收掉。

所以說(現在的環境)不可能是當初生命剛剛形成時的樣子。” 所以生命起源很不容易在今天重現。我們不知道原始地球上的環境因素是什麼樣。但是達爾文也說過,我們不能排除地球上所有物種是來自同一個起源。作為一名前物理學家,我強烈贊同這一觀點。


病毒:並非我們印象所想象那樣

我在近幾年發表了一篇論文,標題是“病毒是我們最古老的祖先嗎?”(於2012年發表在EMBO Report期刊上)。文章歸入“意見”一類,因為標題最後有一個問號,我們也不知道答案是什麼。很快一位讀者給我寫了一封電子郵件,告訴我費利克斯·德·赫勒爾(Félix d’Herelle),和他的同事約翰·伯登·桑德森·霍爾丹(John Burdon Sanderson Haldane)(他們將會在後文中提到)於20世紀20年代各自發表過論文,闡述病毒可能就是生命起源。那時候德·赫勒爾剛剛發現噬菌體,即細菌的病毒。兩位科學家很快就做出推測,認為可以自我複製的病毒,就是達爾文所說的生命的最原始起源。我贊同他們的遠見卓識。然而他們同時代的人們強烈牴觸這一觀點。


每一年,“The Edge”雜誌社的宣傳專員約翰·布羅克曼(John Brockman)會向頂尖科學家們詢問一個年度問題,問題和未來的知識有關。2005年的年度問題是:“在現今這個充滿不確定性的時代裡,什麼是頂尖思想家相信但不能證明的?”如果問我的話,我就會回答“病毒是生命起源”。


這就要定義病毒到底是什麼。


歷史回顧


什麼是病毒?首先,病毒這個詞來源於拉丁語,它的原意是植物的汁液、黏土或者毒藥。


一位美國紐約州立大學石溪分校的同事——艾卡德·維默(Eckard Wimmer)——從事小兒麻痺症病毒的研究。這是最小的感染人類的病毒,僅僅含有3326552個碳原子、492288個氫原子、1131196個氧原子、98245個氮原子、7501個磷原子和2340個硫原子。因為可以寫下病毒的分子式,維默認為只要該病毒在細胞外,那就是一種化學物質。如果病毒進入細胞,那它就不再僅僅是一種化學物質了,它可以自我複製並繁殖。這種雙相式的生命形式非常獨特。那麼有人可能會問,人類是不是也僅僅是化學物質呢?答案是否定的。


也就在120年前,科學家在實驗中發現,

傳播病毒可以導致疾病。把受感染的菸葉的濾液放到健康的菸葉上,會導致健康的菸葉受感染而生病。這是俄羅斯植物學家德米特里·伊凡諾夫斯基(Dmitri Ivanovsky)於1892年首次發現的。然而他一直堅信這是由於細菌引起的。所以後來,發現病毒的功勞被記在荷蘭微生物學家馬丁努斯·拜耶林克(Martinus Beijerinck)的身上,雖然拜耶林克自己也承認伊凡諾夫斯基的工作成果。拜耶林克推廣了“病毒”這個字眼的使用,以便把病毒和體積更大的細菌區分了。細菌無法通過張伯倫濾菌器,只有更小的病毒可以通過。


1898年,德里希·呂弗勒(Friedrich Loeffler)和保羅·弗羅施(Paul Frosch)幾乎同時發現了一種可以在牛群中傳播口蹄疫的傳染性小顆粒。這種病毒會傳染給奶牛,具有極強的傳染性,因為這個原因,第一個研究口蹄疫的研究所就建立在波羅的海的一個半島上。然而,海風還是足以把病毒從那裡散播出去。這個研究所以上述兩位先驅者的名字命名,叫

呂弗勒弗羅施研究所(LFI),是整個歐洲種類研究所中規模最大的。幾年前研究所重新開放,吸引了眾多好奇的訪客,以至於交通都被訪客堵塞了。研究所裡的的滅菌釜(autoclaves)非常巨大,足以給整頭牛消毒。


長久以來人們對病毒有著一些想當然的理解,比如:所有的病毒都很小,是納米尺寸的小顆粒,只能用電子顯微鏡檢測,濾網攔不住它們,內部要麼含有RNA要麼含有DNA,外部是類似於二十面體這樣的對稱的蛋白結構,不能自我複製,寄生,需要細胞來複制,不能進行蛋白質合成,需要宿主細胞提供能源。它們主要生活在特定宿主中,有時候可以使用宿主的原料形成一層外衣,外衣上通常還有一些分子受體用於和特定宿主細胞結合。它們是病原體,導致疾病,十分危險;它們從宿主竊取基因,出賣並濫用宿主細胞使得自己的後代受益;它們善於偽裝,像特洛伊木馬一樣。簡而言之:病毒是敵人。


最近幾年我們發現上面的看法幾乎都是錯的。


病毒的體積並不總是很小,有時候可以比許多細菌還要大。病毒本身可以作為其他病毒的宿主,它們可以比納米顆粒大許多,也可以小許多;事實上,它們並不總是顆粒狀的。病毒的體積有很大的範圍,可達一萬倍之多;它們有很多種形態,十幾種不同類型的基因組和千差萬別的複製策略。病毒的基因數目下至0(驚訝吧!)上至2500——相比之下,我們人類只有2萬個基因,僅僅比病毒多10倍而已。


類病毒沒有一個基因,不過通常來說科學家不把類病毒當作病毒。類病毒僅僅由核酸組成,沒有蛋白質;或者相反,只有蛋白質沒有核酸。朊病毒就是後者,它們通常來說也不被認為是病毒,但是我還是想把它們算作病毒。有一些病毒完全沒有自己的基因,所有的基因都是從外部獲得的。多DNA病毒

(poly-DNA-riruses, PDVs)就是這樣的植物病毒,非常奇特;它們可以告訴我們一些進化過程中的趣事。還有一些內源性病毒,它們從不離開宿主細胞;以及一些在我們基因組中跳來跳去的原病毒。這兩種病毒沒有外衣,不能從一個細胞跑到另一個細胞中去,也就是所謂的被鎖住的病毒。


病毒的一個可能有意義的定義是:他們是可移動的遺傳元件。的確,病毒需要能量,但不一定來自於宿主細胞。化學能也行。在暗無天日的海底,黑煙囪(在大陸板塊相互擠壓的地點,海底被撕裂開,形成海底火山並捧發出大量岩漿,岩漿在海底迅速冷卻固化。這些在海底高高聳立的煙囪,也被稱作是熱液噴口,或是“黑煙”。由於水深所帶來的高壓,附近的水溫可高達400攝氏度。正是在這種地方,生命從無到有地開始了。)提供的化學能促使了生命發源。


病毒的生長需要一個微環境,一定的隔離性,和粘土作為催化劑——比如達爾文所說的溫暖的小水塘——那裡所需元件的濃度都比較高。這種最初的容器可能就是

脂質包,雖然我們並不知道這算是早期的病毒還是早期的細胞。最開始的時候,病毒和細胞之間並沒有明顯的界線,相反,它們形成一個連續的統一體。特別是最新發現的巨病毒,更加打破了這個界限:巨病毒長相幾乎和細菌一模一樣,它們甚至帶有通常被認為只在細菌中存在的關鍵標誌:合成蛋白的元件。一般來說生命的定義是具有合成蛋白質的能力。因此,這些“準細菌”的病毒代表了病毒和細菌間的過渡物種,介於非生命和有生命之間。巨病毒的發現完全改變了我們對病毒的看法,讓我們更傾向於認為病毒有生命。對於病毒的極簡定義中包含了它們無法合成蛋白質,而合成蛋白質是生命的特徵。然而巨病毒幾乎可以合成蛋白質!


哪裡有生命,哪裡就有病毒。病毒可以對基因進行很多操作:吸收、傳遞、變異、重組、插入、刪除和混合。它們的複製過程容易出錯,因而對於病毒和宿主來說都有新意。腫瘤病毒可以從細胞裡提取基因,並且在複製的過程中產生突變,從而增強它們的致癌性。


可是反過來一樣也成立:它們可以給細胞傳遞基因,增加新的特徵,有時候有益,有時候有害。它們可以把致癌基因帶給細胞從而導致癌症;也可以引入基因從而治癒癌症。進入細胞的基因數量要多於從細胞裡出來的數量。病毒不會導致“戰爭”或者“軍備競賽”,這些負面描述是不正確的。病毒和它們的宿主打乒乓。微生物和其他所有宿主之間的水平基因轉移造就了複雜的基因組。這就是為什麼我們的基因組包含了來自各種不同生物的基因。每種生物都從別的生物那獲取了許多基因,其中最多的來源於病毒。病毒是迄今為止最龐大的基因庫,有著世界上最多的基因序列,而其中絕大多數幾乎從未被使用過。病毒比細胞有更多樣化的基因,這個結果支持了病毒比細胞來源更久遠這個論斷(詳見下文)。


我們對病毒的瞭解有多久?讓我們倒退著看。35年前HIV在人群裡擴散,迄今為止造成3700多萬人死亡。100年前,在第一次世界大戰期間,

流感大暴發造成了多達1億人死亡。麻疹由歐洲的征服者帶入墨西哥,造成整個瑪雅文明的滅亡。中世紀期間,鼠疫桿菌在整個歐洲肆虐,造成2500萬人死亡,約佔歐洲1/3的人口。再往前推600年,也就是公元543年,查士丁尼大瘟疫摧毀了羅馬,並在地中海地區蔓延開來一直到君士坦丁堡,最嚴重的時候每天有6000人病亡。公元前400年,修昔底德記下了雅典的伯羅奔尼撒戰爭時期的一場不知名的疾病,病因可能是埃博拉、水痘、麻疹或其他病毒或鼠疫桿菌。3500年前,一名埃及法老患有小兒麻痺症,他墓碑上還刻著他跛腿的肖像。25萬到3萬年前,尼安德特人患有類似逆轉錄病毒的疾病,此後他們就滅絕了。再往前是一段歷史記載的空缺。科學家在兔子身上發現了一種類似於HIV的病毒,叫RELIK,它可以追溯到1200萬年前。


其他類似HIV的病毒可以追溯至420萬年前到馬達加斯加群島的狐猴身上(猴子的近親)。

沒人預料到HIV這樣的病毒已經存在瞭如此長的時間,而且它們居然是可以遺傳給下一代的。


在過去的十年裡,古生物學這個新興學科,在普林斯頓和倫敦一直是研究的大熱門。科學家在蝙蝠、豬和猴子的基因組中發現了5000萬年前的埃博拉病毒序列。在人身上發現了博爾納病毒序列,馬身上則沒有。然而如果馬染上博爾納病毒就會生病,人則沒事。因此我們發現,內源性的病毒序列以及它們的產物可以保護機體免受相應的病毒的侵害。這些RNA病毒通常不應該被整合到我們的基因組中,但它們利用一些“非法”機制做到了。這些非法機制是一些細胞分子學小花招,比如說外源性的逆轉錄酶等。人類內源性的逆轉錄病毒(HERV-W)對我們人類的胎盤也有貢獻,它和HIV比較相似,在約3000萬年前進入我們的基因組。內源性逆轉錄病毒據估計在1億至3500萬年前就存在於我們基因組中了。其中有一些還是完整病毒,可以形成病毒顆粒,不過基本上不具有傳染性。逆轉錄病毒可能比我們預測的歷史還要久遠,因為經過漫長的變化,他們已經和病毒相差很遠了。柏林自然歷史博物館收藏的一頭恐龍標本,生活在約1.5億年前,被一種類似於麻疹的副粘病毒感染,結果骨營養不良,導致骨骼變形。這種疾病現在依然存在,被稱為佩吉特綜合症。


我們可以追溯病毒在過去2億年裡留下的足跡,但是再往前的話,探索之旅只得到此結束。由於隨機突變,病毒的基因就淹沒在“背景噪音”中了。內源性逆轉錄病毒化石可以作為病毒曾經存在的證據。新發現的腔棘魚,一度被認為已經滅絕,已經存在了3億年;它的基因組異常穩定,也攜帶者逆轉錄病毒的化石。


儘管如此,利用一些小技巧,我們可以找到更早期病毒的線索。我們今天可以在阿米巴變形蟲中發現巨病毒,也可以在巨噬細胞中找到它,這兩種細胞類型在8億年前就開始各自獨立發展,因而科學家認為他們在獨立進化之前就已經被感染了。要繼續尋找8億年之前的證據幾乎是不可能的。這距離38億年前的生命起源中間有一個巨大的空白。在生物化石中,病毒可以算是最古老的。真正令人驚訝的是類病毒,它們有病毒那樣的結構,可是在今天仍然存在著;不僅僅以類病毒的形式,還可以作為核糖酶或類似環形RNA的形式,在當今所有人的細胞中存在。它們可以追溯到沒有遺傳密碼的時代——大約在35億年前。我曾發表一篇論文,試圖基於當代的病毒來重建生命的進化歷程。論文標題是《關於進化,當代病毒能告訴我們什麼》,雜誌編輯為了保險起見,在後面加上了“個人觀點。” (論文於2013年發表於Archives of Virology)


15年前,人類基因組第一次被完整測序,法蘭克福匯報(FAZ)在整整一面上印滿了生命的字母表:四個字母分別是A, T, C和G,沒有一處停頓、單詞、句子或段落。這個版面後來獲獎了。它清楚地表明瞭我們對我們的基因的瞭解程度:僅僅是字母而已。所有的一切還都有待解析。“文本分析”現在還在繼續。這些字母代表什麼意義?人類基因組裡有32億個字母,對應了2萬個基因;然而,基因僅僅佔據了2%的基因組。“剩下”的那些佔絕大多數的字母是幹什麼的?它們也是遺傳信息?還是像人們經常說的“垃圾DNA”?還是別的什麼?讓我先告訴你答案:它們主要是用來調節基因表達量的。為了理解所有的細節,科學家們可能還要忙活上50年。這個項目叫做ENCODE:DNA元素的百科全書(Encyclopedia of DNA Elements)。


以下是一些值得記住的數據:HIV這樣的病毒有10個基因,噬菌體有70個,細菌有3000個,人類有2萬至2.2萬個,香蕉有3.2萬個——什麼?比人類的基因數目還要多?沒錯,吃驚吧!然而香蕉並不比我們聰明。這甚至一度被稱為悖論:隨著生物物種複雜性的增加,基因組的大小或者基因的數量並不隨之增多。人類的基因數不是最多的,但是我們有最長的基因,

而且更重要的是,我們的基因可以被更好地組合(通過剪切機制,見下一節)來增加整體複雜性;在這方面,我們勝過所有其他已知物種。最後一個數據是,病毒的一個基因約由1000個核苷酸組成。


在我們繼續之前,我希望每位讀者要記住下面這兩個單詞,或者至少記住它們的縮寫:RNA和DNA。大家只要記住它們,再加上一點額外的信息就好啦。RNA和DNA是大分子,是基因片段的遺傳信息的載體。主要的遺傳信息通常用DNA編碼;只有病毒也可以使用RNA,或者是RNA和DNA的混合體,來記錄遺傳信息。DNA也被稱作是生命分子。雙螺旋結構是眾所周知的,它就像一個螺旋形的樓梯,兩條扶手(鏈)被中間樓梯一樣的水平版(堆疊的基底)連接起來。這個結構在1953年被詹姆斯·杜威·沃森(James D. Watson)和弗朗西斯·克里克(Francis Crick)發現。他們是英國劍橋大學的兩位年輕、大膽而雄心勃勃的科學家。在沃森的傳世著作《雙螺旋》的第一句話裡,沃森講克里克形容為“從不謙遜”。他們希望獲得諾貝爾獎,也的確做到了。羅莎琳德·富蘭克林(Rosalind Franklin)提供了重要的信息,她使用X光衍射模式分析提出了

結構模型。她真的告訴沃森和克里克他們的模型是錯的,應該內外翻過來嘛?沃森在他的暢銷書中講述了這個發現的經過。美國劇作家安娜·齊格勒(Anna Ziegler)創作了“第51號照片”偵探舞臺劇,講述了富蘭克林的X光照片是如何促成了這一發現的,以及她當時對實際做出的重要貢獻毫不知情。由於富蘭克林常年從事X光實驗,她在很年輕的時候死於癌症,令人扼腕。很少有人提及莫里斯·威爾金斯(Maurice Wilkins),他是富蘭克林所在研究部門的主管,雖然富蘭克林不這麼認為,他也分享了諾貝爾獎。威爾金斯從一位慷慨的瑞士同事那裡得到了大量提純了的DNA,這是他用於結晶的重要原材料。後來因為他可能參與共產主義,被捲入政治漩渦中,因此沒有得到廣泛的認可。


DNA是雙鏈結構,而RNA是單鏈結構因此而更加靈活,像跟繩子一樣:RNA可以更容易地產生變化,這對病毒產生新的序列非常重要。克里克提出了分子生物學中心法則來描述遺傳信息在細胞裡的流動方向:從DNA到RNA到蛋白質。有人說,克里克的思想並不是教條主義的,但是由於是他起了這個“中心法則”的名字,他已經被貼上了教條主義的標籤。


DNA佔據分子生物學家的思潮達半個世紀之久,而現在,RNA又逐漸流行了起來。RNA在進化上早於DNA出現,所以中心法則反過來應該也成立:RNA可以變成DNA。這正是我們從病毒身上學到的。所以啊,親愛的讀者,你幾乎不再需要懂更多的分子生物學知識就能讀懂本書。你可以跳過很多細節;術語列表中也會包含更多的信息。


水手和結繩


有一次,我在麗莉瑪琳號三桅帆船上航行,橫跨波羅的海。某個早上,一名水手送給我一個驚喜的禮物:一段絞接過的繩子。他把兩截繩子絞接在一起,做成一個我可以在病毒學課上用的演示道具。他跟我說,絞接繩子需要一些技巧,是他在守夜中打發無聊時間的一個法子。有一本書《絞接與打結》,書裡介紹介紹這些航海的藝術。分子生物學領域中可以有一本同樣重要的同名書。絞接在某種意義上是打結的反義詞。當水手要通過滑輪拉起帆的時候,打的結會形成阻礙,而絞接的繩子則不會,拉起來又快又無阻力。


在分子世界裡,這個原則同樣的適用。雙鏈DNA會轉錄出單鏈RNA,後者是僵硬的DNA的一個靈活的複製品。RNA——像繩子一樣——可以通過剪切的過程縮短:繩子可以被剪開,丟掉一部分,再把剩下的兩頭絞接起來,同時避免了打結。丟棄的部分可長可短,現在我告訴你另外一個秘密:人類基因中的這種可移除部分的數量最多。這是我們比任何其他動物都要複雜。它是我們的獨特之處,畢竟,我們是“造物的巔峰之作”。


我們的基因可以被分為兩部分,一部分叫外顯子,它們是可被翻譯成蛋白質的部分;另一部分叫內含子,它們是外顯子之間的部分,在RNA的剪切和拼接的過程中被移除。人類基因平均有7到9個外顯子,每兩個外顯子之間有一個內含子。可以想象一下花園的柵欄,有木板和中間的間隙:分別對應了外顯子和內含子;雖然外顯子和內含子之間的間隔沒有這麼規律。此外,有一些內含子可以很大(想象一下柵欄上的門)。


外顯子和內含子組合起來有很多種方案,通常來說內含子都會被丟棄。內含子並不是像柵欄上的間隙那樣是“空”的。那麼它們包含了什麼信息呢?它們雖然不編碼蛋白質,但會指揮調節蛋白質的產生;它們含有調控信息,決定蛋白質在何處與何地產生。也就是說,內含子控制著外顯子。科學家過去認為外顯子更加重要,但是今天,外顯子被認為依賴於內含子。


根據科學定義,外顯子“編碼”蛋白質;而內含子“不編碼”(non-coding, nc)。作為重要的調控RNA,已知的非編碼RNA的種類迅速地在增加,最近又新發現了十幾種。因此,親愛的讀者,請記住“非編碼RNA”(ncRNA)這個名詞。對應的DNA叫做非編碼DNA(ncDNA),它們轉錄產生非編碼RNA。我覺得特別有意思的一件事是,人類和病毒是剪接的並列世界冠軍。為什麼病毒也是?因為它們從很少的開始,製造出瞭如此多的可能!(病毒是我們的先祖!)那位水手在送我這個禮物的時候,並不知道這後面又多複雜的背景。


我們舉個例子來說明如何從一個單一的包羅萬象的“消息”來產生許許多多的消息,從下面這個英文單詞,你可以通過移除和組合,可以分離出多少單詞:supercalifragilisticexpialidocious (無比奇妙的)——這還不是最長的英文單詞,只是最有名氣的長單詞。通過刪除字母(不改變順序)我們可以得到:super(超級), supercilicous(傲慢的), perfidious(不忠的),precious(寶貴的),serious(嚴肅的),superficial(膚淺的),fragile(脆弱的),pallid(蒼白的), series(系列),focus(專注)等等,還有許多,你可以自己嘗試一下。病毒只在一個單詞內部剪接,它們簡單的基因只有外顯子,沒有內含子。通過不同的途徑,我們和病毒都學會盡可能的利用我們的遺傳資源。這種複雜性是人類複雜性的根源,也是病毒複雜性的根源,這也是為什麼我對水手的禮物倍加感激的原因。


病毒,死的還是活的?


病毒不是沒有生命的——起碼不像石頭或者晶體一樣毫無生機。有人把這個看法簡化後說,任何比病毒小的都是無生命的,比病毒大的則是有生命的。所以病毒就在臨界上:死的,或是活的,或者兩者兼有。我不認為存在奇點,一個臨界點,一個尖銳的分界線;相反,從一個個獨立的生物分子直到細胞,存在著連續的過渡。

在生命起源的時候,RNA病毒是最大的生物分子了,從那時起它們就一直存在。


“生命是什麼?“是物理學家埃爾溫·薛定諤在1944年提出的問題,它也是薛定諤的一本著作的名字,這篇論著激勵了整整一代物理學家投身於生物學研究。生命遵循熱力學原理和能量守恆原理。活細胞的一個特徵是有結構的熵減現象。熵是一個物理概念,簡單來說是描述“無序的程度”。打個比方,如果我什麼都不管,我的書桌會變得越來越凌亂;然而,如果我攢足精力來清理一番,它就會變得整潔有序。生命和熱力學第二定律滿足以下這個規律:營養和能量使得有序的生命成為可能。誠然,薛定諤所問的是生命的法則,不是生命的起源。


我認為美國國家航空太空總署(NASA)對生命是什麼一定有個很好的定義,因為NASA正在努力尋找地球以外的生命。他們肯定知道自己在找什麼。傑裡·喬伊斯(Jerry Joyce)對此有貢獻,他當時在加州的索爾克研究所(Salk Institute),在試管中製造出能自我複製的RNA,而且RNA可以變異和進化。這是他的方法來“重現生命起源“。也許是他的成果激起了NASA的靈感,NASA給生命的定義是:一個能複製自我的系統,攜帶遺傳信息,並能夠進化。(我甚至會省略“遺傳信息”這個因素,因為結構信息同樣也可以進行演化。沒錯,我指的就是類病毒。)


我們可以拿蘋果和病毒進行類比。桌上的蘋果不能複製自己,變成兩個;病毒也不能。蘋果需要泥土,長成蘋果樹後才能結果子。蘋果有生命嗎?那麼病毒呢?達爾文是怎麼說的來著?他把生命發源處描繪成一個“溫暖的小池塘”,認為一開始什麼都很原始;但此外他什麼也沒有預測。病毒需要小池塘,或者起碼一個試管,一個能夠提供複製所需的養料的環境,以及容納後代的空間。病毒的確不復雜。病毒比石頭有活力,沒錯,不過石頭可從來就沒活過。令人驚訝的是,有些病毒可以聚集起來,呈現出對稱的準晶體結構,從而極端穩固且耐熱,從這個角度來說它們更像是石頭。異常的晶體結構甚至可以繼續衍生下去,和複製過程很相似。我們大腦中有些蛋白質就會有這樣的表現,比如說阮病毒;所以蛋白質也是病毒嗎?我們很快會知曉答案。


細菌通常被認為是有生命的微生物:它們可以通過細胞分裂的形式複製自我,更重要的是,它們能夠合成蛋白質。合成蛋白質的能力是區分有生命和無生命物質的重要分水嶺。細菌也需要從外部獲取營養,因而它們也不可以完全做到自給自足。

細菌一點也不原始。世界上不存在所謂的“生物永動機”,那種不需要能源供給的系統是不存在的。但是能源並不一定要來自細胞,可以是化學能,就像暗無天日的海底深處那些黑煙囪一樣。


最令人驚訝的是,研究發現巨病毒含有蛋白質合成所需的部件。因此巨病毒與活細菌非常接近,可以稱之為是“準細菌”。這些巨病毒也被叫做“擬菌病毒”,因為它們似乎在模擬細菌的一切。和細菌一樣,這些巨病毒是其他一些更小的病毒的宿主;小一點的病毒在體積大的病毒內部進行復制。這些發現讓傳統病毒學家極為光火,因為所有現有的定義或者約定俗成的分類方法對巨病毒都不適用。


巨病毒在2013年被發現,《自然》雜誌上的評論文章說,這個發現,讓病毒獲得被討論是不是生命的資格,而且病毒應該在生命之樹的底層;擬菌病毒的發現者也是這麼希望的。在生命之樹的最底層,那裡還沒有細胞,也沒有擬菌病毒——這兩者和病毒相比都過於巨大,因此不可能代表生命的起源。早期病毒很可能不需要細胞,這個想法很有風險。我的推測“病毒首先出現”一樣很有風險。當今的病毒需要細胞,不過這很可能是長期進化的結果。


事實上,類病毒這樣的裸露的RNA,可以無需細胞進行復制和進化;它們從一開始就不需要細胞。類病毒可以在喬伊斯的試管中做所有的事情,一點也不依賴於細胞的存在。它們也可以稱為“裸病毒”


病毒是遺傳信息的發明者也是提供者。它們建造了我們的基因組。我相信這是正確的,我認為再怎麼強調也不為過,這是我的信念。


病毒肯定對細胞的形成有幫助。事實確鑿,無可爭議。到了今天,病毒成了寄生蟲,依賴於細胞。寄生蟲可把它部分的職責交給宿主,從而比獨立存活或者在宿主細胞外生存,有更少的基因。目前現有的研究手段也只讓我們去檢測那些依賴宿主細胞的寄生病毒。進化,不僅僅讓簡單變得複雜,也可以反過來。複雜的系統可以變得簡單:它們可以丟掉些基因,功能轉移,變得特異化。根據所處環境的不同,可以增加或放棄一些功能。線粒體就是一個好例子。請看本書最後一章。


病毒如何與宿主細胞進行交流?有一類細胞沒有細胞核,比如說包含了細菌和古細菌的原核生物;另外的一類具有細胞核,叫做真核生物,包含了昆蟲、蠕蟲、植物、哺乳動物等等。它們都是病毒的宿主,不過宿主為細菌的病毒有另一個名字,叫噬菌體。然而,沒有必要把病毒和噬菌體區分開來。對於宿主來說,它們的行為非常類似。


它們的“生命週期”或“複製週期”有幾個特徵:病毒通過感染進入宿主,之後可以潛伏、整合、複製和/或裂解。潛伏——宿主往往對此毫不知情——是一個慢性或者長期的狀態。皰疹病毒就是這樣藏匿在神經元中,可達數年之久。很多植物病毒可以永久潛伏下去,從不產生外殼,從不活躍(或產生毒性),於是和植物細胞一起繁殖下去。噬菌體以整合前體的形式,潛伏在細胞內。這個叫做溶原態


此外,逆轉錄病毒和別的一些DNA病毒可以整合到宿主基因組中去。這樣宿主細胞就多了幾個基因。然而,病毒整合也可能導致毒性,產生誘變作用,於是對宿主細胞有害。在面對壓力的時候,噬菌體和病毒都可以將宿主細胞裂解掉,從而釋放成千上萬的子代病毒。這和我們面對沒有足夠空間或食物這種壓力時的情形是一樣的。去牙醫那看牙齒也可能有類似的效果,皰疹病毒從它們的藏匿處跑出來,散佈到嘴唇上,造成病灶。


請記住這條普遍規矩:外部入侵,要麼被整合,要麼在壓力下崩潰。這就算對社會來說也是正確的。


病毒會不會毀掉宿主,把我們都殺死,導致人類滅絕嗎?不,那是個童話故事,是不會發生的。在進化的角度來說,這是無稽之談。因為如果病毒這麼幹了,它們同時也毀滅了它們賴以生存的根基,它們自己也會隨之滅亡。如果大多數的宿主消失了,變得十分稀少,那麼病毒就無法找到新的宿主。因此如果宿主匱乏,病毒就會做出調整以適應新的宿主類型。


“人畜共患病”的危險也在於此。人畜共患病指的是,人和患病動物接觸後,染上了從未患過的病毒。在所有的現有宿主都完全滅絕前,病毒會做出新的調整,從寄生變為共生,共生往往是互惠互利的,這對病毒和宿主都有益處。如果病毒幫助宿主更好的生存,那同時也增加了它們自身以及後代的存活性。共同進化可以讓病毒不那麼猛烈,毒性不那麼強。這有兩種可能:要麼宿主產生更強大的抵抗力,要麼病毒變的無害。後者可以通過將病毒序列在宿主基因組中內源化達到。我們的基因組裡佈滿了內源化的病毒,堪稱前病毒的墓地。下文會詳細介紹內源化。


許多病毒在進化過程中,對宿主的危害越來越小。比如說,埃博拉病毒就與蝙蝠(它們的主要宿主)達成了這樣的協議;嚴重急性呼吸道綜合徵病毒(SARS)也是如此。在猴子中傳播的猴免疫缺陷病毒(SIV,在人中對應的是HIV)也不再會導致猴子生病。如果我們等待足夠久的話,我們也許可以和HIV達成友好協議?我猜是會的,只不過那樣的話我們就真的得等很久了。



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